از داروهای تحریک کننده تولید گویچه‌های قرمز (ESA؛ Erythropoiesis-stimulating agents) به طور معمول در درمان کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی (CIA؛ chemotherapy-induced anemia) استفاده می‌شود. با این حال نزدیک به نیمی از بیماران هیچ منفعی از آن نمی‌برند.

ارزیابی منفعت و ضررهای استفاده از آهن به عنوان مکمل ESA و نیز آهن تنها در مقایسه با ESA تنها، در کنترل کم‌خونی ناشی از شیمی درمانی.

به جست‌وجوی کارآزمایی‌های مرتبط در پایگاه کارآزمایی‌های بالینی ثبت شده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials) (شماره 1، ژانویه 2016)، MEDLINE (از 1950 تا فوریه 2016) و www.clinicaltrials.gov پرداختیم و هیچ محدودیتی را از نظر زبانی اعمال نکردیم.

تمامی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCT) که به مقایسه «آهن همراه با ESA» یا «آهن تنها» در مقابل «ESA تنها» در افراد دچار کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی پرداخته بودند، مناسب ورود به این مطالعه بودند.

از روش‌های روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.

هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (12 مقایسه) را که ESA را همراه با آهن با ESA به تنهایی مقایسه کرده بودند، شناسایی کردیم که در مجموع 2087 شرکت‌کننده داشتند. ما هیچ کارآزمایی نیافتیم که آهن تنها را با ESA تنها در مبتلایان به کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی مقایسه کرده باشد. هیچ یک از کارآزمایی‌های انتخاب شده مدت بقای کلی را گزارش نکرده بودند. آهن به‌علاوه ESAها، در مقایسه با ESAها به‌تنهایی، یک اثر سودمند بر پاسخ هماتوپوئتیک داشت (خطر نسبی (RR): 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.09 تا 1.26؛ 0.0001 > P؛ 11 مقایسه؛ 1712 شرکت‌کننده؛ شواهد با کفیت بالا). با درنظر گرفتن یک خطر پایه 35 درصد تا 80 درصد برای پاسخ هماتوپوئتیک بدون استفاده از آهن، برای بدست آوردن پاسخ هماتوپوئتیک در یک بیمار می‌بایست بین 7 تا 16 بیمار را درمان کرد. در تجزیه و تحلیل زیرگروه‌ها، کارآزمایی‌هایی که از آهن وریدی استفاده کرده بودند، بر آنهایی که از ESAها و آهن استفاده کرده بودند، ارجحیت داشتند (RR: 1.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.10 تا 1.31؛ 0.00001 > P؛ 8 مقایسه؛ 1321 شرکت‌کننده)، در حالی که هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در پاسخ هماتوپوئتیک در کارآزمایی‌هایی که از آهن خوراکی استفاده کرده بودند، نیافتیم (RR: 1.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.24؛ 0.68 = P؛ 3 مقایسه؛ 391 شرکت‌کننده). هیچ‌گونه شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در پاسخ هماتوپوئتیک بین زیرگروه‌های استفاده کننده از آهن تزریقی و آهن خوراکی وجود نداشت (0.16 = P). همچنین هیچ شواهدی وجود نداشت که نشان دهد بین انواع مختلف آهن (0.31 = P) و انواع مختلف ESA (با 0.16 = P) از نظر پاسخ هماتوپوئتیک تفاوت وجود دارد.
اضافه کردن آهن به ESA می‌تواند سودمند باشد، چرا که تعداد کمتری از افرادی که با این رژیم درمان شده بودند، در مقایسه به افرادی که با ESA تنها درمان شده بودند، به انتقال گلبول قرمز (RBC) نیاز پیدا کردند (RR: 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 0.92؛ 0.007 = P؛ 11 مقایسه؛ 1719 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با درنظر گرفتن یک خطر پایه 7 تا 40 درصد برای انتقال RBC بدون استفاده از آهن تکمیلی، لازم است برای اجتناب از انتقال RBC در یک بیمار بین 10 تا 57 بیمار تحت درمان قرار گیرند.
شواهدی که نشان دهند با اضافه کردن آهن به ESAها تفاوت ایجاد می‌شود، وجود نداشت (نسبت خطر (HR): 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 1.28؛ 0.65 = P؛ 7 مقایسه؛ 1042 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پایین). در تجزیه و تحلیل زیرگروهی، کارآزمایی‌هایی که در آنها از دکستران (HR: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 2.52؛ 0.92 = P؛ 3 مقایسه؛ 340 شرکت‌کننده) و سوکروز آهن (HR: 1.15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 2.21؛ 0.67 = P؛ 1 مقایسه؛ 102 شرکت‌کننده) و سولفات آهن (HR: 1.24؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.99 تا 1.56؛ 0.06 = P؛ 1 مقایسه؛ 55 شرکت‌کننده) استفاده شده بود، هیچ تفاوتی را بین استفاده از مکمل‌های آهن و استفاده از ESAها به تنهایی نشان نداده بودند. در کارآزمایی‌هایی که از گلوکونات (HR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 0.94؛ 0.01 = P؛ 2 مقایسه ؛464 شرکت‌کننده) استفاده کرده بودند نیز درمورد متوسط زمان پاسخ هماتوپوئتیک وضع به همین منوال بود (0.02 = P). از نظر روش تجویز آهن (0.13 = P) و نوع ESA (با0.46 = P) تفاوتی در بین زیرگروه‌ها مشاده نشد. نتایج بررسی‌های ما نشان داد که اضافه کردن آهن به ESAها می‌تواند سطح هموگلوبین را بهبود بخشد (تفاضل میانگین: 0.48؛ فاصله اطمینان 95%: 0.10 تا 0.86؛ 0.01 = P؛ 7 مقایسه؛ 827 شرکت کننده؛ شواهد با کیفیت پایین). شواهدی وجود داشت که نشان می‌داد در کارآزمایی‌هایی که در آنها از آهن وریدی استفاده شده بود (میانگین تفاوت (MD): 0.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.21 تا 1.46؛ 0.009 = P؛ 4 مقایسه؛ 436 شرکت‌کننده) در مقایسه با آهن خوراکی (MD: 0.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.19 - تا 0.34؛ 0.59 = P؛ 3 مقایسه؛ 391 شرکت‌کننده) میزان متوسط تغییر هموگلوبین متفاوت بود (0.03 = P). کارآزمایی‌هایی که در آنها از دکستران استفاده شده بود (MD: 1.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 2.47؛ 0.001 = P؛ 2 مقایسه؛ 102 شرکت‌کننده) نشان دادند که بین استفاده از آهن تکمیلی و ESA تنها، تفاوت وجود دارد. همچنین در کارآزمایی‌هایی که از گلوکونات (MD: 0.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.15 - تا 1.22؛ 0.12 = P؛ 2 مقایسه؛ 334 شرکت‌کننده) و سولفات آهن (MD: 0.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.19 - تا 0.34؛ 0.59 = P؛ 3 مقایسه؛ 391 شرکت‌کننده) استفاده کرده بودند، متوسط تغییر در سطح هموگلوبین متفاوت بود (0.007 = P). برای کارآزمایی‌هایی که در آنها از اپوئتین (epoetin) استفاده شده بود، شواهدی به نفع وجود تفاوت در استفاده از آهن تکمیلی در مقایسه با ESA تنها (MD: 0.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 1.29؛ 0.004 = P؛ 5 مقایسه؛ 337 شرکت‌کننده) در مقابل استفاده از داربپوئتین (MD: 0.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.13 - تا 0.33؛ 0.38 = P؛ 2 مقایسه؛ 490 شرکت‌کننده) در متوسط تغییر سطح هموگلوبین وجود داشت (0.02 = P).
ما هیچگونه شواهدی دال بر وجود تفاوت در کیفیت زندگی با اضافه شدن آهن به ESAها پیدا نکردیم (میانگین تفاوت استاندارد شده: 0.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.10 - تا 0.12؛ 0.88 = P؛ 3 کارآزمایی؛ 1124 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).
همچنین در رابطه با تفاوت در خطر ترومبوآمبولی مرحله III و IV شواهدی وجود نداشت (RR: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 1.65؛ 0.85 = P؛ 3 کارآزمایی؛ 783 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). شیوع مرگ و میر وابسته به درمان (TRM؛ treatment-related mortality) صفر درصد بود (4 مقایسه؛997 شرکت‌کننده؛ کیفیت شواهد: بالا).
دیگر عوارض جانبی شایع شامل استفراغ، خستگی و لوکوپنی بودند و میزان آنها در هر دو بازوی مطالعه یکسان گزارش شد.
به طور کلی خطر بروز سوگیری (bias) در پیشامدها از زیاد تا کم بود. از آنجایی‌که کارآزمایی‌های انتخاب شده طول مدت پیگیری کمی داشتند (تا 20 هفته)، اثرات طولانی‌مدت اضافه کردن آهن نامشخص هستند. مهم‌ترین دلیل ما برای پایین درنظر گرفتن کیفیت شواهد، ناسازگاری بین مطالعات انتخاب شده و عدم دقت در نتایج بود.

این مطالعه مروری نظام‌مند نشان داد که اضافه کردن آهن به ESAها پاسخ هماتوپوئتیک بالاتری را در پی خواهد داشت، احتمال نیاز به انتقال RBC را کاهش می‌دهد، سطح هموگلوبین را بهبود می‌بخشد و بنظر می‌رسد به خوبی تحمل می‌شود. هیچ یک از کارآزمایی‌های انتخاب شده مدت بقای کلی را گزارش نکرده بودند. شواهدی دال بر ایجاد تفاوت در کیفیت زندگی با استفاده از آهن تکمیلی پیدا نکردیم.