مهار کننده‌های کلسی‌نورین (calcineurin inhibitor; CNI) می‌توانند موارد رد حاد پیوند و از دست‌ رفتن فوری بافت پیوندی را کاهش دهند، اما با عوارض قابل‌ توجهی مانند هیپرتانسیون و سمیّت کلیوی (nephrotoxicity) همراه هستند که به رد پیوند مزمن می‌انجامند. بروز سمیّت ناشی از CNI منجر به انجام مطالعات تحقیقاتی متعددی پیرامون قطع درمان با CNI و استراتژی‌های کاهش تدریجی دوز آن شده است. با این وجود، هنوز در مورد کاهش دوز یا قطع درمان با CNI عدم‐قطعیت وجود دارد.

این مرور با هدف بررسی مزایا و مضرات قطع درمان یا کاهش تدریجی دوز CNI از نظر عملکرد بافت پیوندی یا رد پیوند، بروز اپیزودهای رد حاد، عوارض جانبی مرتبط با درمان (هیپرتانسیون، هیپرلیپیدمی) و مرگ‌ومیر انجام شد.

در 11 اکتبر سال 2016 از طریق تماس با متخصص اطلاعات و با استفاده از واژه‌های جست‌وجوی مرتبط با این مطالعه مروری، در پایگاه ثبت تخصصی گروه کلیه و پیوند در کاکرین جست‌وجو کردیم. مطالعات موجود در پایگاه ثبت تخصصی از طریق استراتژی‌های جست‌وجوی طراحی شده برای CENTRAL؛ MEDLINE؛ و EMBASE؛ جست‌وجوی دستی در خلاصه مقالات کنفرانس‌ها؛ و جست‌وجو در پورتال جست‌وجوی پایگاه ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدند.

تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) وارد شدند که رژیم‌های دارویی حاوی CNI را با رژیم‌های دارویی جایگزین (قطع CNI، کاهش تدریجی دوز آن یا دوزهای پائین آن) پس از پیوند، بدون در نظر گرفتن محدودیت سنی یا دوز دارو، مقایسه کردند.

دو نویسنده به‌طور مستقل از هم مطالعات را از نظر واجد شرایط بودن و خطر سوگیری (bias) بررسی کرده و به استخراج داده‌ها پرداختند. یافته‌ها به صورت خطر نسبی (RR) یا تفاوت میانگین (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان شدند.

ما 83 مطالعه را با 16,156 شرکت‌کننده وارد کردیم. اغلب آن‌ها مطالعات برچسب‐باز (open‐label) بودند؛ کمتر از 30% از مطالعات روش‌های تصادفی‌سازی و پنهان کردن تخصیص خود را گزارش کردند. در 60% مطالعات، آنالیز قصد درمان (intention‐to‐treat) انجام شده و در 54 مطالعه همه پیامدهای از پیش مشخص شده گزارش شدند. در بقیه مطالعات خطر سوگیری ریزش نمونه (attrition) و سوگیری گزارش‌دهی نامعلوم بودند، چرا که عوامل مورد استفاده برای قضاوت در مورد سوگیری به‌طور متناقضی گزارش شدند. همچنین متوجه شدیم 50% از مطالعات (47 مطالعه) از شرکت‌های داروسازی حمایت مالی دریافت کردند. مطالعات را به چهار گروه تقسیم کردیم: قطع درمان با CNI یا کاهش دوز آن با یا بدون جایگزین شدن با مهار کننده‌های هدف پستانداری راپامایسین (mammalian target of rapamycin inhibitor; mTOR‐I)؛ و تجویز دوز پائین CNI با یا بدون mTOR‐I. برای بررسی پیامدهای ماژور در گروه‌هایی که در آن‌ها درمان با CNI قطع شد، به دو زیر‐گروه کاهش دوز (avoidance) و قطع درمان (withdrawal) تقسیم شدند. قطع CNI می‌تواند منجر به رد پیوند (RR: 2.54؛ 95% CI؛ 1.56 تا 4.12؛ شواهد با قطعیت متوسط)، ایجاد تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مرگ‌ومیر (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.24؛ شواهد با قطعیت متوسط)، یا شاید اندکی کاهش در احتمال از دست دادن بافت پیوندی (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.74 تا 0.98؛ شواهد با کیفیت پائین) شود. در گروهی که درمان با CNI قطع شد، میزان هیپرتانسیون احتمالا کاهش پیدا کرد (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.71 تا 0.95؛ شواهد با قطعیت پائین)، این در حالی است که قطع CNI ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت روی ابتلا به بدخیمی ایجاد کرده (RR: 10.1؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.30؛ شواهد با قطعیت پائین)، و احتمالا در رابطه با سیتومگالوویروس (cytomegalovirus; CMV) نیز تفاوت چندانی را ایجاد نکند (RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.45؛ شواهد با قطعیت پائین). قطع CNI ممکن است منجر به افزایش رد حاد پیوند شود (RR: 16.2؛ 95% CI؛ 0.85 تا 5.49؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در میزان از دست دادن بافت پیوندی ایجاد می‌کند (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.16؛ شواهد با قطعیت پائین). اگر CNI به‌ تازگی قطع شده باشد، میزان رد حاد پیوند افزایش پیدا می‌کند (RR: 3.21؛ 95% CI؛ 1.59 تا 6.48؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اما احتمالا میزان از دست‌ دادن بافت پیوندی را کاهش می‌دهد (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.72 تا 0.97؛ شواهد با قطعیت پائین). زمانی که قطع CNI یا کاهش دوز آن با اضافه شدن mTOR‐I همراه شد، نتایج مشابهی به‌دست آمد؛ احتمالا میزان رد حاد پیوند افزایش یافت (RR: 1.43؛ 95% CI؛ 1.15 تا 1.78؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بر مرگ‌ومیر دیده شد (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.36؛ شواهد با قطعیت متوسط). احتمال آن وجود داشت که جایگزینی mTOR‐I بتواند روی میزان از دست‌دادن بافت پیوندی تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را ایجاد کند (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.75 تا 19.1؛ شواهد با قطعیت پائین)، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در رابطه با هیپرتانسیون ایجاد کرده (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.15؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و شاید بتواند خطر ابتلا به سیتومگالوویروس (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.82؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و بدخیمی (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.00؛ شواهد با قطعیت پائین) را کاهش دهد. جایگزینی mTOR‐I میزان لنفوسل‌ها را افزایش داد (RR: 1.45؛ 95% CI؛ 0.95 تا 2.21؛ شواهد با قطعیت پائین). ترکیب تجویز CNI با دوز پائین و mTOR‐I احتمالا باعث افزایش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (glomerular filtration rate; GFR) (MD؛ 6.24 میلی‌لیتر/دقیقه؛ 95% CI؛ 3.28 تا 9.119؛ شواهد با قطعیت متوسط)، کاهش میزان از دست دادن بافت پیوندی (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.02؛ شواهد با قطعیت متوسط) شده و تاثیر مختصری روی میزان رد حاد داشته باشد (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.40؛ شواهد با قطعیت متوسط). موارد ابتلا به هیپرتانسیون (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.20؛ شواهد با قطعیت پائین) و CMV (RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.16 تا 1.06؛ شواهد با قطعیت پائین) کاهش یافتند. دوز پائین CNI در همراهی با mTOR‐I شاید بتواند تاثیر اندکی بر بدخیمی (RR: 1.22؛ 95% CI؛ 42.0 تا 3.53؛ شواهد با قطعیت پائین) و مرگ‌ومیر (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.90؛ شواهد با قطعیت متوسط) داشته باشد.

کاهش دوز CNI و قطع CNI میزان رد حاد پیوند را افزایش داده، اما میزان از دست دادن بافت پیوندی را حداقل در کوتاه‌‐مدت کاهش می‌دهد. تجویز دوز پائین CNI با رژیم‌های درمانی القائی (induction)، میزان رد حاد و از دست دادن پیوند را بدون رخ دادن هیچ گونه عارضه جانبی عمده‌، در کوتاه‌‐مدت، کاهش می‌دهد. استفاده از mTOR‐I منجر به کاهش عفونت‌های CMV، اما افزایش خطر بروز رد حاد پیوند شد. به‌دلیل فقدان داده‌های طولانی‌‐مدت در اغلب مطالعات، خصوصا مطالعات مربوط به رد مزمن وابسته به آنتی‌بادی، و کیفیت روش‌شناسی نامطلوب مطالعات، این نتیجه‌گیری‌ها باید با احتیاط تفسیر شوند.