مهارکنندههای کلسینورین (CNI) میتوانند میزان رد حاد پیوند و از دسترفتن فوری بافت پیوندی را کاهش دهند؛ اما با عوارض قابلتوجهی مانند فشار خون بالا و نفروتوکسیسیته همراهند که میتواند منجر به رد پیوند مزمن شود. سمیت CNI منجر به انجام مطالعات تحقیقی متعددی پیرامون قطع CNI و استراتژیهای کاهش تدریجی دوز آن شده است. با این وجود، هنوز در مورد کاهش دوز یا قطع CNI اطمینان وجود ندارد.
این مرور با هدف بررسی مزایا و معایب قطع یا کاهش تدریجی دوز CNI از نظر عملکرد بافت پیوندی یا رد پیوند، بروز اپیزودهای رد حاد، عوارض جانبی درمان (فشار خون بالاو هیپرلیپیدمی) و مرگ انجام شده است.
ما در 11 اکتبر سال 2016 از طریق تماس با متخصص اطلاعات و با استفاده از کلمات جستوجوی مرتبط با این مطالعه مروری، در مرکز ثبت تخصصی کلیه و پیوند در کاکرین جستوجو کردیم. مطالعات موجود در پایگاه تخصصی از طریق استراتژیهای اختصاصی طراحی شده برای CENTRAL ،MEDLINE و EMBASE، جستوجوی دستی در مجموعه مقالات کنفرانسها، و جستوجو در پورتال جستوجوی مرکز بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدند.
تمام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCT) که در آنها رژیمهای دارویی حاوی CNI با رژیمهای دارویی جایگزین (قطع CNI، کاهش تدریجی دوز آن یا دوزهای پایین آن) پس از پیوند، بدون درنظر گرفتن محدودیت سنی یا دوز دارو، مقایسه شده بودند، گنجانده شدند.
دو نویسنده بهطور مستقل از هم مطالعات را از نظر مناسببودن و خطر سوگیری بررسی کرده و به استخراج دادهها پرداختند. یافتهها به صورت خطر نسبی (RR) یا میانگین تفاوت (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان شده بودند.
ما 83 مطالعه را که شامل 16,156 نفر شرکتکننده بودند، انتخاب کردیم. اغلب آنها مطالعات برچسب-باز (open-label) بودند؛ کمتر از 30 درصد از مطالعات روش تصادفیسازی و پنهان کردن تخصیص خود را گزارش کرده بودند. 60% مطالعات بر اساس تمایل به درمان مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفته بودند و در 54 مطالعه همه نتایج از پیش تعیین شده گزارش شده بود. خطر سوگیری فرسایشی (attrition) و گزارشدهی در بقیه مطالعات نامعلوم بود؛ چرا که عوامل مورد استفاده برای قضاوت در مورد سوگیری بهطور متناقض گزارش شده بودند. ما همچنین متوجه شدیم 50% از مطالعات (47 مطالعه) توسط شرکتهای داروسازی حمایت مالی شده بودند.
ما مطالعات را به چهار گروه تقسیم کردیم: قطع CNI یا کاهش دوز آن با یا بدون جایگزین کردن هدف پستانداری مهارکنندههای راپامایسین (mTOR-I)؛ و دوز کم CNI با با یا بدونmTOR-I . گروههایی که در آنها CNI قطع شده بود، برای بررسی پیامدهای ماژور به دو زیرگروه اجتناب تدریجی (avoidance) و قطع (withdrawal) تقسیم شدند.
قطع CNI میتواند منجر به رد پیوند (RR: 2.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.56 تا 4.12؛ شواهد با اطمینان متوسط)، ایجاد تغییر اندک در مرگومیر یا عدم ایجاد تفاوت در آن (RR: 1.09؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.96 تا 1.24؛ شواهد با اطمینان متوسط)، یا شاید احتمال از دست دادن بافت پیوندی را اندکی کاهش دهد (RR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.74 تا 0.98؛ شواهد با کیفیت کم). احتمالا در گروهی که CNI قطع شده بود، میزان فشار خون بالا کاهش پیدا کرد (RR: 0.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 0.95؛ شواهد با اطمینان کم)، این در حالی است که قطع CNI ممکن است روی بدخیمی تفاوت اندکی داشته باشد یا تفاوتی ایجاد نکند (RR: 10.1؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 1.30؛ شواهد با اطمینان کم)، و شاید در رابطه با سیتومگالوویروس (CMV) نیز تفاوت چندانی ایجاد نکند (RR: 0.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.52 تا 1.45؛ شواهد با اطمینان کم).
قطع CNI ممکن است منجر به افزایش رد حاد شود (RR: 16.2؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 5.49؛ شواهد با اطمینان کم)؛ اما در میزان از دست دادن بافت پیوندی تغییری ایجاد نمیکند (RR: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 1.16؛ شواهد با اطمینان کم). اگر CNI بهتازگی قطع شده باشد، میزان رد حاد افزایش پیدا میکند (RR: 3.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.59 تا 6.48؛ شواهد با اطمینان متوسط)، اما احتمالا میزان از دستدادن بافت پیوندی را کاهش میدهد (RR: 0.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72 تا 0.97؛ شواهد با اطمینان کم).
وقتی قطع CNI یا کاهش دوز آن با اضافه شدن mTOR-I همراه شد، نتایج مشابهی بهدست آمد؛ احتمالا رد حاد افزایش یافت (RR: 1.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 15.1 تا 1.78؛ شواهد با اطمینان متوسط)، و شاید تغییرات اندکی بر میزان مرگ داشت یا تاثیری روی آن نداشت (RR: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.69 تا 1.36؛ شواهد با اطمینان متوسط). احتمال آن وجود داشت که جایگزینی mTOR-I بتواند روی میزان از دستدادن بافت پیوندی تفاوت اندکی ایجاد کند یا تاثیری بر آن نداشته باشد (RR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 19.1؛ شواهد با اطمینان کم)، احتمالا هیچ تفاوتی در رابطه با فشار خون بالا ندارد (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.64 تا 15.1؛ شواهد با اطمینان متوسط)، و احتمالا بتواند خطر ابتلا به سیتومگالوویروس (RR: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI) 0.44 تا 0.82؛ شواهد با اطمینان متوسط)، و بدخیمی (RR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 1.00؛ شواهد با اطمینان کم) را کاهش دهد. جایگزینی mTOR-I میزان لنفوسلها را افزایش داد (RR: 1.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 2.21؛ شواهد با اطمینان کم).
ترکیب CNI با دوز کم و mTOR-I احتمالا باعث افزایش میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) (MD: 6.24 میلیلیتر/دقیقه؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.28 تا 9.119؛ شواهد با اطمینان متوسط)، و کاهش میزان از دست دادن بافت پیوندی (RR: 0.75؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.55 تا 1.02؛ شواهد با اطمینان متوسط) شده و روی میزان رد حاد تاثیر مختصری داشته یا فاقد تاثیر است (RR: 1.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 1.40؛ شواهد با اطمینان متوسط). میزان فشار خون (RR: 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 1.20؛ شواهد با اطمینان کم) و CMV (RR: 0.41؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.16 تا 1.06؛ شواهد با اطمینان کم) کاهش یافت. دوز کم CNI در همراهی با mTOR-I شاید بتواند تاثیر اندکی بر بدخیمی (RR: 1.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 42.0 تا 3.53؛ شواهد با اطمینان کم) و مرگ و میر (RR: 1.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 1.90؛ شواهد با اطمینان متوسط) داشته باشد.
اجتناب تدریجی از CNI میزان رد حاد را افزایش و قطع CNI میزان رد حاد را افزایش میدهد" اما میزان از دست دادن بافت پیوندی را را حداقل در کوتاهمدت کاهش میدهد. دوز کم CNI با رژیمهای القائی (induction)، میزان رد حاد و از دست دادن پیوندی را بدون رخ دادن هیچ عارضه جانبی عمدهای، در کوتاهمدت، کاهش میدهد. استفاده از mTOR-I عفونتهای CMV را کاهش، اما خطر بروز رد حاد را افزایش داد. این نتایج باید بهدلیل فقدان دادههای طولانیمدت در اغلب مطالعات، خصوصا مطالعات مربوط به رد مزمن وابسته به آنتیبادی و کیفیت متدولوژیک نامرغوب در مطالعات، مورد ارزیابی قرار گیرد.