سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) با جهش مثبت (M+) گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) یک زیرگروه مهم از سرطان‌های ریه است که 10 تا 15 درصد تومورهای غیراسکواموس را تشکیل می‌دهد. این زیرگروه در زنان نسبت به مردان شایع‌تر است و ارتباط کمتری با سیگار دارد.

اهداف ما ارزیابی اثربخشی بالینی درمان‌های EGFR ترکیبی یا تک دارویی بود که به‌مثابه خط اول درمان در افراد مبتلا بهEGFR M+ NSCLC متاستاتیک یا پیشرونده به‌طور موضعی استفاده می‌شود، و مقایسه آن‌ها با داروهای شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک (CTX) دیگر که تنهایی یا ترکیبی به‌کار می‌روند یا مقایسه آن‌ها با مراقبت‌های حمایتی بهتر (BSC) دیگر. پیامد اولیه بقای کلی بود. پیامد ثانویه عبارت بود از: بقای عاری از پیشرفت بیماری، میزان پاسخ‌‌دهی و توکسیسیتی داروها و کیفیت زندگی.

ما به جست‌وجوی الکترونیکی این موارد پرداختیم: پایگاه کارآزمایی‌های بالینی ثبت شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ (شماره 6؛ 2015)، MEDLINE (از 1946 تا 1 جون 2015)، EMBASE (از 1980 تا 1 جون 2015) و ISI Web of Science (از 1899 تا 1 جون 2015). ما همچنین این موارد را جست‌وجو کردیم: خلاصه مقالات کنفرانس‌های انجمن انکولوژی بالینی امریکا و انجمن انکولوژی پزشکی اروپا (تا 1 جون 2015)؛ ارائه‌های گروه مطالعات مروری شواهد برای موسسه ملی سلامت و مراقبت‌های پیشرفته (Evidence Review Group submissions to the National Institute for Health and Care Excellence) و فهرست‌های منابع مقالات بازیابی‌شده.

معیار انتخاب ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده موازی بود که در آن‌ها داروهای معطوف به (با هدف‌گیری) EGFR (تنها یا در ترکیب با داروهای سایتوتوکسیک یا BSC) با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک (single or doublet) یا BSC مقایسه شده بود. بیماران در این کارآزمایی‌ها مبتلا به EGFR M+ NSCLC متاستاتیک یا سرطان پیشرونده به‌طور موضعی بودند و فقط تحت درمان با شیمی‌درمانی  (chemotherapy-naive) قرار داشتند. این بیماران برای درمان علاج‌بخش (curative) مناسب نبودند.

دو نویسنده مروری مستقل از هم، مقالات را شناسایی و داده‌ها را استخراج کردند. آن‌ها هم‌چنین خطر سوگیری (Bias) را ارزیابی کردند. ما با استفاده از مدل اثر ثابت (fixed-effect model) متاآنالیز (meta-analysis) انجام دادیم، مگر اینکه ناهمگونی اساسی وجود داشت که در این حالت تجزیه و تحلیل اثرات تصادفی را به‌مثابه تجزیه و تحلیل حساسیت انجام دادیم.

19 کارآزمایی معیارهای ما را برای ورود به مطالعه مروری برآورده کردند. 7 مورد از این 19 تا منحصرا به افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC اختصاص داشت. باقی‌مانده مطالعات شامل جمعیت مخلوطی از بیماران سرطانی بود که نتایج گزارش شده برای افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC به‌عنوان تجزیه و تحلیل زیرگروه درنظر گرفته شد. تعداد بیماران شرکت‌کننده با تومورهایEGFR M+ 2317 نفر بودند که از این تعداد 1700 نفر آسیایی بودند.
داده‌های مربوط به بقای کلی (OS) نشان داد که نتایج بین کارآزمایی‌های انتخاب شده که درمان‌های معطوف به EGFR را با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک یا پلاسبو مقایسه کرده بودند، ناسازگاری داشتند.
درمان مداخله‌ای در 8 کارآزمایی ارلوتینیب (Erlotinib)، در 7 کارآزمایی ژفیتینیب (gefitinib)، در دو کارآزمایی آفاتینیب (afatinib)، و در دو کارآزمایی نیز ستوکسیمب (cetuximab) بود. یافته‌های یک کارآزمایی (FASTACT 2) نشان داد که نفع و سود OS (به عبارت دیگر بقای کلی ) برای شرکت‌کنندگان درمان شده با ارلوتینیب + شیمی‌درمانی‌ سایتوتوکسیک در مقایسه با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک به تنهایی به‌لحاظ آماری معنادار است. اما این نتیجه مبتنی بر تعداد کمی از شرکت کنندگان (n = 97) بود. برای بقای عاری از پیشرفت (PFS)، یک تجزیه و تحلیل ادغام شده از 3 مطالعه (n = 378) نشان داد که سود و منفعت «ارلوتینیب» در مقایسه با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک به لحاظ آماری معنادار است (نسبت خطر (HR): 0.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI)؛ 0.24 تا 0.38).
در یک تجزیه و تحلیل ادغام شده با 491 شرکت‌کننده که برای آن‌ها «ژفتینیب» تجویز شده بود، 2 مطالعه (IPASS و NEJSG) نشان دادند که سود و نفع «ژفتینیب» در مقایسه با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک به لحاظ آماری معنادار است (95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 0.48).
در یک تجزیه و تحلیل ادغام شده از 2 مطالعه (HR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI)؛ 0.34 تا 0.53) مشخص شد منفعت و سود PFS (به عبارت دیگر بقای عاری از پیشرفت بیماری) برای آفاتینیب (n = 709) در مقایسه با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک به لحاظ آماری معنادار است.
عموما گرید 4.3 از عوارض جانبی برای تک درمانی (مونوتراپی) با آفاتینیب، ارلوتینیب و ژفتینیب، راش و اسهال بود. سرکوب مغز استخوان (Myelosuppression) در بازوی شیمی‌درمانی به طور مداوم بدتر شده بود. خستگی و بی‌اشتهایی با برخی از شیمی‌درمانی‌ها همراه بود.
هیچ منفعت و سودی از نظر OS و PFS برای ستوکسیمب + سایتوتوکسیک شیمی‌درمانی (n = 81) در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها به لحاظ آماری معنادار نبود. این نتیجه در هر یک از دو مطالعه گزارش شده بود.
در 6 مطالعه گزارش‌هایی برای کیفیت زندگی و بهبود نشانه‌ها با استفاده از روش‌شناسی‌های مختلف وجود داشت. 2 مطالعه بهبود را در یک یا چند شاخص برای مهار‌کننده تیروزین کیناز (TKI) برای هر کدام از داروهای ارلوتینیب، ژفتینیب و آفاتینیب در مقایسه با شیمی‌درمانی نشان دادند.
کیفیت شواهد برای مقایسه‌های ارلوتینیب، ژفتینیب و آفاتینیب با سایتوتوکسیک کموتراپی، بالا بود.

ارلوتینیب، ژفیتینیب و آفاتینیب داروهای فعالی برای بیماران مبتلا به به EGFR M + NSCLC هستند. میزان پاسخ تومور به این داروها و بقای عاری از پیشرفت بیماری در استفاده از این داروها در مقایسه با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک افزایش داشته است. همچنین برای ما معلوم شد این داروها در مقایسه با شیمی‌درمانی سایتوتوکسیک اثرات سودمندی در TKI دارند. اما هیچ افزایشی در بقای کلی برای TKI در مقایسه با استاندارد شیمی‌درمانی وجود نداشت. سایتوتوکسیک شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به EGFR M + NSCLC در مقایسه با ارلوتینیب، ژفتینیب یا آفاتینیب کمتر موثر بود. همچنین سایتوتوکسیک شیمی‌درمانی با توکسیسیتی بیشتری همراه بود. داده‌هایی برای حمایت از استفاده از درمان با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال وجود ندارد.