شب‌ادراری حداکثر 20% از کودکان 5 ساله و 2% از بزرگسالان را مبتلا می‌کند. اگرچه بهبودی خود به خودی بیماری اغلب اتفاق می‌افتد، هزینه‌های اجتماعی، روحی و روانی آن می‌توانند قابل‌توجه باشند. داروهای سه‌حلقه‌ای از دهه 60 میلادی (1969-1960) برای درمان شب‌ادراری استفاده شده‌اند.

ارزیابی آثار داروهای سه‌حلقه‌ای و داروهای مرتبط با آن در مقایسه با سایر مداخلات در درمان کودکان مبتلا به شب ادراری.

ما در مرکز ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه بی‌اختیاری در کاکرین (Cochrane Incontinence Group Specialised Trials Register) (شامل کارآزمایی‌های شناسایی شده از ایگاه کارآزمایی‌های بالینی ثبت شده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials) و MEDLINE ،MEDLINE in process ،ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP و جست‌وجوی دستی مجلات و مجموعه خلاصه مقالات کنفرانس‌ها) در 30 نوامبر 2015 و در فهرست منابع مقالات مرتبط به جست‌وجو پرداختیم.

ما کلیه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه‌تصادفی‌سازی شده‌ای را که به مقایسه یک داروی سه حلقه‌ای یا داروی مرتبط با آن با یک مداخله دیگر برای درمان شب‌ادراری پرداخته بودند، وارد مطالعه کردیم. ما کارآزمایی‌های مربوط به درمان خیس کردن هنگام روز را از مطالعه خارج کردیم.

دو نویسنده مطالعه به صورت مستقل از هم کیفیت کارآزمایی‌های مناسب را ارزیابی کرده و نسبت به استخراج داده‌ها اقدام کردند. ما موارد اختلاف را از طریق مباحثه با یک نویسنده سوم حل و فصل کردیم.

64 کارآزمایی متشکل از 4071 کودک، با معیارهای انتخاب مطابقت داشتند. کیفیت بسیاری از کارآزمایی‌ها، با گروه‌های مقایسه‌ای که در مطالعات تکی دیده شده‌ بودند، ضعیف بود. عوارض جانبی جزئی متداول بودند و در 30 مورد از کارآزمایی‌ها گزارش شدند. این عوارض شامل سرگیجه، سردرد، تغییرات مزاج، ناراحتی‌های روده و معده و نوتروپنی (neutropenia) می‌شدند. عوارض جانبی جدی بیشتری می‌توانند حادث شوند اما گزارش نشدند. 7 کارآزمایی هیچ‌گونه عوارض جانبی‌ای را گزارش نکردند.
داروهای سه‌حلقه‌ای در مقایسه با پلاسبو، به ویژه در مورد نتایج کوتاه‌مدت اثربخش‌تر بودند. ایمی‌پرامین (imipramine) در مقایسه با پلاسبو باعث یک مورد شب‌ادراری کمتر در هفته (اختلاف میانگین (MD) 0.95 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 - تا 1.40 - ؛ 4 کارآزمایی؛ 347 کودک) و عدم موفقیت کمتر در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری شد (78% در مقابل 95% برای پلاسبو؛ خطر نسبی (RR) 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.90 - تا 0.61؛ 12 کارآزمایی؛ 831 کودک). آمی‌تریپتیلین (Amitriptyline) و دسیپرامین (desipramine) نسبت به پلاسبو اثربخش‌تر بودند، اما نورتریپتیلین (nortriptyline) و میانسرین (mianserin) در مقایسه با پلاسبو هیچ تفاوتی نشان ندادند. اغلب داروهای سه حلقه‌ای بعد از توقف درمان با 96% شب‌ادراری در مرحله پیگیری در مورد ایمی‌پرامین در مقابل 97% شب‌ادراری در مورد پلاسبو اثر پایدار نداشتند،.
همچنین ایمی‌پرامین (imipramine) در ترکیب با اوکسی‌بوتینین (oxybutynin) با 33% عدم موفقیت در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری در پایان دوره درمان در مقابل 78% عدم موفقیت در مورد پلاسبو (RR: 0.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 - تا 0.23؛ 1 کارآزمایی؛ 47 کودک) و 45% شب‌ادراری در مرحله پیگیری در مقابل 79% شب‌ادراری در مورد پلاسبو (خطر نسبی: 0.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): از 0.34 تا 0.99؛ 1 کارآزمایی؛ 36 کودک)، نسبت به پلاسبو اثربخش‌تر است.
شواهد کافی برای قضاوت در مورد مقایسه اثر دوزهای مختلف از داروهای سه‌حلقه‌ای و مقایسه میان انواع مختلف این داروها وجود نداشت. نتایج درمان میان داروی سه‌ حلقه‌ای و دسموپرسین (desmppressin) مشابه بود، اما در مقایسه داروی سه‌حلقه‌ای با یک داروی آنتی‌کولینرژیک نتایج متعدد و درهم (mixed) بودند. با وجود این، در مقایسه ایمی‌پرامین با ترکیب دسموپرسین و اوکسی‌بوتینین (1 کارآزمایی؛ 45 کودک)، درمان ترکیبی با یک مورد شب‌ادراری کمتر در هفته (MD: 1.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.08 تا 0.06) و 36% عدم موفقیت در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری در مقابل 78% عدم موفقیت در مورد پلاسبو (RR: 2.39؛ 95% فاصله اطمینان (CI): از 4.25 تا 1.35) اثربخش‌تر بود. داروهای سه‌حلقه‌ای در مقایسه با سایر داروهایی که دیگر برای درمان شب‌اداری استفاده نمی‌شوند، اثربخش‌تر بوده یا تفاوتی در میزان پاسخ به دارو نشان ندادند.
داروهای سه‌حلقه‌ای نسبت به دستگاه‌های هشداردهنده (alarms) کمتر اثربخش بودند. اگرچه هیچ تفاوتی در تعداد شب‌ادراری‌ها وجود نداشت، در مورد ایمی‌پرامین 67% موارد در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری در مقابل تنها 17% موارد در مورد دستگاه هشداردهنده (RR: 4.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): از 15.08 تا 1.06؛ 24 کودک) با عدم موفقیت مواجه شدند. همچنین هشدار درمانی (alarm therapy) با 100% اثر در مورد ایمی‌پرامین اثر پایدارتری بعد از توقف درمان در مقابل 58% اثر در مورد دستگاه هشداردهنده شب‌ادراری در مرحله پیگیری دارد (RR: 1.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): از 2.69 تا 1.03؛ 1 کارآزمایی؛ 24 کودک).
ایمی‌پرامین نسبت به درمان‌های رفتاری ساده در طول درمان، با یک مورد شب‌ادراری کمتر در هفته در مقایسه با استارچارت (star chart) و پلاسبو اثربخش‌تر است (MD: 0.80 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.27 - تا 1.33 - ؛ 1 کارآزمایی؛ 250 کودک). در مرحله پیگیری در 40% موارد تحت درمان با ایمی‌پرامین در مقابل 80% موارد تحت درمان با مایعات و اجتناب از تنبیه، شب‌ادراری مشاهده شد (RR: 0.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.89 تا 0.28؛ 1 کارآزمایی؛ 40 کودک).
با وجود این، ایمی‌پرامین نسبت به درمان‌های رفتاری پیچیده با 61% عدم موفقیت در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری در پایان دوره درمان در مقابل 33% عدم موفقیت در مورد برنامه سه‌مرحله‌ای (RR: 1.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.12 تا 1.08؛ 1 کارآزمایی؛ 72 کودک) و 16% عدم موفقیت در مورد برنامه سه‌مرحله‌ای در ترکیب با درمان انگیزشی و آموزش مبتنی بر کامپیوتر (RR: 3.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 6.66 تا 2.30؛ 1 کارآزمایی؛ 132 کودک) کمتر اثربخش بود. نتایج در مرحله پیگیری نیز مشابه بود.
داروهای سه‌حلقه‌ای نسبت به رژیم‌های محدودشده با 99% عدم موفقیت در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری در مقابل 84% عدم موفقیت در مورد ایمی‌پرامین، اثربخش‌تر بودند (RR: 0.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 0.75؛ 1 کارآزمایی؛ 147 کودک). شواهد کافی برای قضاوت درباره اثر داروهای سه‌حلقه‌ای در مقایسه با سایر مداخلات مورد مطالعه وجود نداشت.
در پایان دوره درمان حدودا دو مورد شب‌ادراری کمتر برای ایمی‌پرامین در ترکیب با اکسی‌بوتینین در مقایسه با درمان بر پایه صرفا ایمی‌پرامین (MD: 2.10 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.21 - تا 2.99 - ؛ 1 کارآزمایی؛ 63 کودک)، و 48% عدم موفقیت در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری برای ایمی‌پرامین در ترکیب با اکسی‌بوتینین در مقایسه با 74% عدم موفقیت برای درمان بر پایه صرفا ایمی‌پرامین (RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.92 تا 0.50؛ 2 کارآزمایی؛ 101 کودک) وجود داشتند. در مرحله پیگیری در 45% موارد تحت درمان با ایمی‌پرامین به صورت ترکیب شده با اکسی‌بوتینین در مقابل 83% موارد تحت درمان با صرفا ایمی‌پرامین شب‌ادراری مشاهده شد (RR: 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.92 تا 0.32؛ 1 کارآزمایی؛ 36 کودک).
در مقایسه ترکیب ایمی‌پرامین و دسموپرسین با درمان بر پایه صرفا ایمی‌پرامین، هیچ تفاوتی در نتایج وجود نداشت. با وجود این، در مقایسه ایمی‌پرامین به صورت ترکیب شده با دسموپرسین و درمان بر پایه صرفا دسموپرسین، داروی ترکیبی با 15% عدم موفقیت در دستیابی به 14 شب متوالی بدون شب‌ادراری در پایان دوره درمان برای ایمی‌پرمین به صورت ترکیب شده با دسموپرسین در مقابل 40% عدم موفقیت برای درمان بر پایه صرفا دسموپرسین، اثربخش‌تر بود (RR: 0.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 0.17؛ 1 کارآزمایی؛ 86 کودک). داروهای سه‌حلقه‌ای در ترکیب با شیوه هشدار درمانی اثربخش‌تر از هشدار درمانی به تنهایی، هشدار درمانی در ترکیب با دسموپرسین یا هشدار درمانی در ترکیب با نورتریپتیلین نبودند. افزودن داروی سه‌حلقه‌ای به سایر درمان‌های رفتاری پاسخ به درمان را تغییر نداد.

شواهدی مبنی بر اینکه داروهای سه‌حلقه‌ای در کاهش تعداد دفعات شب‌ادراری در طول درمان اثربخش هستند وجود داشت، اما دارای اثر پایداری بعد از توقف درمان نیستند. به طوری که در بیشتر کودکان دوباره عود می‌کند. بر عکس، شواهدی وجود داشت مبنی بر اینکه هشدار درمانی نتایج کوتاه‌مدت و بلندمدت بهتری دارد. پاره‌ای از شواهد وجود داشت مبنی بر اینکه داروهای سه‌حلقه‌ای در ترکیب با داروهای آنتی‌کولینرژیک ممکن است از اثربخشی بیشتری نسبت به درمان بر پایه داروی سه حلقه‌ای به تنهایی برخوردار باشد.