مطالعات قبلی، مزایای بالقوه راپامایسین (rapamycin) یا راپالوگ (rapalogs) را برای درمان افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده (tuberous sclerosis complex) نشان داده‌‌اند. اگر چه اورولیموس (everolimus) (یک راپالوگ) در حال حاضر توسط FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)) و EMA (آژانس پزشکی اروپا) برای آنژیومیولیپومای کلیوی (renal angiomyolipoma) و ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما (subependymal giant cell astrocytoma) مرتبط با توبروس اسکلروزیس پیچیده مورد تایید قرار گرفته، کاربردهای آن برای تظاهرات دیگر توبروس اسکلروزیس پیچیده هنوز ثابت نشده است. انجام یک مرور سیستماتیک برای تعیین ارزش بالینی راپامایسین یا راپالوگ برای تظاهرات مختلف توبروس اسکلروزیس پیچیده ضروری است.

تعیین اثربخشی راپامایسین یا راپالوگ در افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده برای کاهش اندازه تومور و سایر تظاهرات و ارزیابی بی‌خطری راپامایسین یا راپالوگ در رابطه با عوارض جانبی آنها.

مطالعات مرتبط توسط نویسندگان از پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ Ovid MEDLINE و clinicaltrials.gov شناسایی شد. هم‌چنین منابع مرتبط مانند خلاصه مقالات کنفرانس‌‌ها و چکیده مقالات کنفرانس‌‌ها برای مثال کنفرانس‌‌های بین‌‌المللی تحقیقات توبروز اسکلروزیس پیچیده (Tuberous Sclerosis Complex International Research Conferences)، سایر کنفرانس‌‌های تحقیقات توبروس اسکلروزیس پیچیده و نشست ژنوم انسانی (Human Genome Meeting) توسط نویسندگان جست‌وجو شدند. مادامی که ترجمه انگلیسی برای گزارش‌‌های غیر‐انگلیسی در دسترس بود، برای جست‌وجوها هیچ محدودیت زبانی قرار ندادیم.

تاریخ آخرین جست‌وجوها: 14 مارچ 2016.

مطالعات تصادفی‌سازی یا شبه‐تصادفی‌سازی شده درباره تاثیر راپامایسین یا راپالوگ در افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده وارد مرور شدند.

داده‌ها به‌‌طور مستقل از هم توسط دو نویسنده با استفاده از فرم استاندارد استخراج شد. جمع‌آوری داده‌ها توسط یک نویسنده تایید شد. خطر سوگیری (bias) برای هر مطالعه به طور جداگانه توسط دو نویسنده مورد بررسی قرار گرفته و توسط یک نویسنده تایید شد.

در این مرور، سه مطالعه کنترل شده با دارونما (placebo) با مجموع 263 شرکت‌‌کننده (محدوده سنی 0.8 تا 61 سال؛ 122 شرکت‌‌کننده مرد و 141 شرکت‌‌کننده زن؛ با طول متغیر مدت زمان مطالعه) وارد شدند. به جز برای پاسخ به ضایعات پوستی که به دلیل خطر سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) دارای کیفیت پائین بودند، شواهدی با کیفیت بالا به دست آوردیم. به طور کلی، 175 شرکت‌‌کننده در بازوی درمان (راپامایسین یا اورولیموس) و 88 شرکت‌‌کننده در بازوی دارونما وجود داشت. همه شرکت‌‌کنندگان با توجه به معیارهای تشخیصی حداقل مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده بودند. کیفیت در توصیف روش‌‌های مطالعه آمیخته بود، اگرچه ما بیشتر حوزه‌‌ها را با خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم. کورسازی بازوهای درمان با موفقیت در همه مطالعات انجام شد. با این حال، دو مطالعه، پنهان‏‌سازی تخصیص را گزارش ندادند. دو مورد از مطالعات وارد شده توسط داروسازی Novartis تامین اعتبار شدند.

دو مطالعه (235 شرکت‌‌کننده) از نوع خوراکی اورولیموس (راپالوگ) (سیستمیک) استفاده کردند. این مطالعات پاسخ به اندازه تومور را از نظر تعداد افراد با کاهش در حجم کلی تومور به 50% یا بیشتر نسبت به پایه گزارش کردند. شرکت‌‌کنندگان در بازوی درمان (دو مطالعه؛ 162 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) به ‌طور قابل توجهی بیشتر به کاهش 50% اندازه آنژیومیولیپومای کلیوی رسیدند، خطر نسبی (RR): 24.69؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 3.51 تا 173.41) (P = 0.001). برای آستروسیتوما ژانت‌سلول ساب‌اپاندیمال، آنالیز ما از یک مطالعه (117 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) نشان داد که شرکت‌‌کنندگان به طور قابل توجهی بیشتر در بازوی درمان کاهش 50% در اندازه تومور داشتند، خطر نسبی (RR): 27.85؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 1.74 تا 444.82) (0.02 = P). در آنالیزها نسبت شرکت‌‌کنندگانی که در دو مطالعه وارد شده پاسخ پوستی نشان دادند، به طور قابل توجهی در بازوهای درمانی افزایش یافته بود، خطر نسبی (RR): 5.78؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 2.30 تا 14.52) (0.0002 = P) (دو مطالعه؛ 224 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). در یک مطالعه (117 شرکت‌‌کننده)، در گروه دارونما تغییر در میانه (median) فراوانی تشنج برابر 2.9‐ در 24 ساعت (95% فاصله اطمینان (CI): 4.0‐ تا 0.1‐) در گروه درمان در برابر 4.1‐ در 24 ساعت (95% فاصله اطمینان (CI): 10.9‐ تا 5.8) بود. در یک مطالعه، در یکی از 79 شرکت‌‌کننده در گروه درمان در برابر سه شرکت‌‌کننده از 39 شرکت‌‌کننده در گروه دارونما، سطح کراتینین خون افزایش یافته بود، در حالی که درصد میانه (median) تغییر در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه در بازوی درمان برابر 1‐% نسبت به 4‐% در بازوی دارونما بود. در یک مطالعه (117 شرکت کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، آن شرکت‌‌کنندگانی که درمان دریافت کردند، خطر مشابهی برای تجربه عوارض جانبی در مقایسه با کسانی که درمان دریافت نکردند، داشتند، خطر نسبی (RR): 1.07؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.96 تا 1.20‐) (0.24 = P). با این حال، همان‌طور که از دو مطالعه مشهود بود (235 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، خود درمان به تنهایی به ‌طور قابل توجهی عوارض جانبی بیشتری داشت و در نتیجه به خروج از مطالعه، قطع درمان، یا کاهش در سطح دوز منجر شد، خطر نسبی (RR): 3.14؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 1.82 تا 5.42) (0.0001 < P).

یک مطالعه (28 شرکت‌‌کننده) درمان موضعی (پوست) راپامایسین را مورد استفاده قرار داد. این مطالعه پاسخ به ضایعات پوستی را از نظر ادراک شرکت‌‌کنندگان نسبت به ظاهر پوست خود پس از درمان گزارش داد. تمایل به بهبودی از نظر درک شرکت‌‌کنندگان از ظاهر پوست خود وجود داشت، اگر چه معنی‌‌دار نبود، خطر نسبی (RR): 1.81؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 4.06؛ شواهد با کیفیت پائین) (0.15 = P). این مطالعه گزارش داد که هیچ عوارض جانبی جدی مربوط به محصول مورد مطالعه وجود نداشت و هیچ جذب سیستمیک قابل تشخیص از راپامایسین در طول دوره مطالعه وجود نداشت.

ما شواهدی یافتیم که نشان می‌‌دهد اورولیموس خوراکی به طور قابل توجهی نسبت افرادی را که کاهش 50% در اندازه ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما و آنژیومیولیپومای کلیوی داشتند، افزایش داده است. اگرچه قادر به تعیین رابطه بین عوارض جانبی گزارش شده و درمان نیستیم، شرکت‌‌کنندگانی که درمان دریافت کردند خطر مشابهی را از تجربه عوارض جانبی در مقایسه با کسانی که این درمان را دریافت نکردند، داشتند. با این وجود، خود درمان به طور قابل توجهی خطر را ابتلا به کاهش دوز، وقفه یا خروج از مطالعه افزایش داده است. این موضوع از برنامه‌‌های بالینی در حال انجام اورولیموس خوراکی برای ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما و آنژیومیولیپومای کلیوی پشتیبانی می‌‌کند. اگرچه تاثیر مفید اورولیموس خوراکی در ضایعات پوستی نشان داده شد، راپامایسین موضعی فقط گرایش غیر‐معنی‌‌داری را از بهبود نشان داد. اثربخشی روی ضایعات پوستی باید در پژوهش‌های آینده بیشتر بررسی شود. تاثیرات سودمند راپامایسین یا راپالوگ بر توبروس اسکلروزیس پیچیده باید در دیگر تظاهرات بیماری مورد مطالعه بیشتر قرار گیرد.