پیشینه
نوع معمولی نئوپلازی اینترااپیتلیال وولو (uVIN ؛Usual‐type vulval intraepithelial neoplasia) یک بیماری پیشسرطانی مربوط به پوست وولو است. این بیماری که VIN با درجه بالا، VIN 3.2 یا ضایعه با درجه بالای اینترااپیتلیالی اسکواموس وولو (HSIL) نیز شناخته میشود، با خطر بالایی از زیرگروه عفونت ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) همراه است. این بیماری باعث بروز نشانههای ناراحتی در ناحیه وولو در بیشتر زنان مبتلا میشود و ممکن است به سرطان وولو بینجامد؛ بنابراین معمولا به طور فعال مدیریت میشود. درخصوص درمان بهینهuVIN هیچ اتفاق نظری وجود ندارد. میزان موربیدیتی و عود بالا همراه با درمانهای مبتنی بر جراحی، موجب شده تا درمانهای کمتر تهاجمی با اقبال بیشتری روبهرو شوند.
اهداف
تعیین اینکه کدام مداخلات برای درمان زنان مبتلا به uVIN مؤثرترین، ایمنترین و مقبولترین است.
روش های جستجو
ما این موارد را جستوجو کردیم: مرکز ثبت کارآزماییهای گروه سرطان زنان در کاکرین (Cochrane Gynaecological Cancer Group)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials)، شماره 8؛ 2015)؛ MEDLINE و EMBASE (تا سپتامبر سال 2015). همچنین کارآزماییهای بالینی ثبتشده، چکیده جلسات علمی و فهرست منابع مطالعات موردنظر را جستوجو کردیم و با کارشناسان در این زمینه تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) که در آنها مداخلات پزشکی و جراحی در زنان مبتلا به uVIN ارزیابی شده است. هرگاه کهRCT در دسترس نبود، ما مطالعات غیرتصادفی (NRS ؛non‐randomised studies) را با گروههای مقایسه همزمان که برای ترکیب مورد پایه در تجزیه و تحلیل چند متغیره کنترل میشوند، در نظر گرفتیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما روششناسی مورد نظر کاکرین را همراه با دو نویسنده مطالعه مروری که مستقلا به استخراج دادهها و ارزیابی خطر سوگیری (Bias) پرداختند، بهکار بردیم. در صورت امکان، دادهها را به روش متاآنالیز (meta-analysis) با استفاده از روش اثرات تصادفی (random-effect) ترکیب کردیم. به دلیل نبود دادههای کافی امکان متاآنالیز شبکه وجود نداشت.
نتایج اصلی
ما شش RCT را با حضور 327 زن و پنج NRS را با حضور 648 زن بررسی کردیم. پژوهشگران، عناوین گوناگونی را مانندuVIN ،VIN2 /3 یا VIN درجه بالا برای این بیماری در نظر گرفته بودند. پنج RCT به ارزیابی درمانهای پزشکی (پماد Imiquimod، داروی تزریقی cidofovir و ایندول-3 کاربینول) و شش مطالعه (یک RCT و پنج NRS) نیز به ارزیابی درمانهای جراحی یا درمان فتودینامیک اختصاص داشت. ما خطر سوگیری را در دو RCT و چهار NRSدر حد بالا یا نامشخص دانستیم. خطر سوگیری در سایر موارد را در حد نسبتا پائین در نظر گرفتیم. انواع اندازهگیریهای پیامدها که درNRS ها گزارش شدند، متنوع بودند و از این رو نتوانستیم دادههای مربوط به NRS را ادغام کنیم.
مداخلات پزشکی: پماد Imiquimod موضعی در دستیابی به پاسخ (کامل یا جزئی) به درمان، نسبت به دارونما در پنج تا شش ماه پس از تصادفیسازی تأثیر بیشتری داشت (خطر نسبی (RR): 11.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.21 تا 44.51؛ 3 RCT؛ 104 زن؛ شواهد با کیفیت بالا). طی پنج تا شش ماه، پاسخ کامل در زنان گروه دریافتکننده Imiquimod و دارونما به ترتیب برابر 36/62 (58%) و 42 (صفر درصد) رخ داد (RR: 14.40؛ 95% CI: 2.97 تا 69.80). وجود شواهد با کیفیت متوسط نشان داد که پاسخ کامل در یک سال پایدار بوده است (یک RCT؛ 9 پاسخ کامل از 52 زن (38%) و بیش از آن، بهویژه در زنان مبتلا به ضایعات VIN کوچکتر). از لحاظ بافتشناسی، میزان پاسخ کامل با Imiquimod در برابر cidofovir طی شش ماه تأیید شد که مقادیر آن به ترتیب برابر بود با 45% (41/91) و 46% (41/89) (یک RCT؛ 180 زن؛ RR: 1.00؛ 95% CI: 0.73 تا 1.37؛ کیفیت شواهد در سطح متوسط). قرار است دادههای این کارآزمایی که حاصل دوازدهماه بررسی است منتشر شود؛ با این حال، یافتههای موقت نشان داد که پاسخهای کامل طی 12 ماه پایدار ماندند. فقط در یک کارآزمایی بروز سرطان وولو طی یک سال گزارش شد (1/24 و 2/23 درصد بهترتیب در گروه Imiquimod و دارونما). بروز عوارض جانبی در گروه Imiquimod نسبت به گروه دارونما شیوع بیشتری داشت و کاهش دوز دارو در گروه Imiquimod نیز نسبت به گروه دارونما بیشتر بود (RR: 7.77؛ 95% CI: 1.61 تا 37.36؛ 2 RCT؛ 83 زن؛ کیفیت شواهد در سطح بالا). بروز سردرد، خستگی و کاهش دوز (dose reductions) در گروه Imiquimod اندکی شایعتر از گروه cidofovir بود (شواهد با کیفیت متوسط). نمرات کیفیت زندگی که در یک کارآزمایی (52 زن) گزارش شد، تفاوت معناداری را برای گروههای Imiquimod و دارونما نشان نداد. شواهدی که اثربخشی درمانهای موضعی را در زنان دچار نقص سیستم ایمنی اثبات کند، ناچیز بود. شواهد کافی در خصوص دیگر مداخلات پزشکی مشاهده نشد.
جراحی و سایر مداخلات: شواهد با کیفیت پایین حاصل از بهترین NRS نشان داد هنگامی که دادهها برای عوامل مخدوشکننده تنظیم شوند، تفاوت اندکی در خطر عود VIN بین عمل جراحی و تبخیر لیزری (laser vaporisation) مشاهده میشود. به طور کلی، با میانگین 14 ماه، عود در 51% (37/70) از زنان رخ داد و بروز ضایعات مولتیفوکال نسبت به یونیفوکال شایعتر بود (66% دربرابر 34%). به طور کلی، سرطان وولو با میانگین 71.5 ماه (9 تا 259 ماه) در 11 زن (15.1%) اتفاق افتاد. خطر ابتلا به سرطان وولو تفاوت قابلتوجهی بین برداشتن با جراحی و تبخیر لیزری در هر یک ازNRS ها نداشت؛ با این حال، رویدادها (یعنی آزمایشات) برای یافتههای قوی (robust) بسیار اندک بود. روشهای جایگزین جراحی که ممکن است به همین اندازه اثربخش باشند عبارتاند از آسپیراسیون جراحی اولتراسونیک کاویترون (CUSA) و روش برداشتن حلقه الکتریکی (LEEP)، به ترتیب بر اساس شواهد با کیفیت پائین تا بسیار پائین. همچنین شواهد با کیفیت بسیار پائین نشان داد که درمان فتودینامیک ممکن است گزینه درمانی مفیدی باشد.
در مقایسه با درمان جراحی، ما یک RCT در حال انجام مربوط به درمان پزشکی (Imiquimod) را یافتیم.
نتیجهگیریهای نویسندگان
با استفاده از درمان موضعی (Imiquimod یاcidofovir) ممکن است به طور مؤثر حدود نیمی از موارد uVIN پس از یک دوره 16 هفتهای مداوا شوند، اما شواهد در مورد اینکه آیا این تأثیر پایدار است یا خیر، محدود است. عواملی که پاسخ به درمان را پیشبینی کنند مشخص نیستند، اما احتمال بیشتری وجود دارد که ضایعات کوچک پاسخ دهند. خطر نسبی پیشرفت سرطان وولو نامشخص است، با این حال، به نظر میرسد که Imiquimod و cidofovir نسبتا قابل تحمل باشند و ممکن است با اقبال برخی از زنان نسبت به درمان جراحی اولیه روبهرو شوند.
در حال حاضر هیچ شاهدی وجود ندارد که نحوه مقایسه درمان دارویی را با درمان جراحی نشان دهد. زنانی که تحت جراحی برای درمان uVIN قرار میگیرند، صرفنظر از اینکه آیا درمان آنان به صورت عمل جراحی بوده یا تبخیر (vaporization) لیزری، به احتمال 50% طی یک سال بعد بیماری آنان عود میکند. خطر عود و گسترش ضایعات uVIN مولتیفوکال بیشتر است و معضلات درمانی بیشتری نسبت به ضایعات یونیفوکال به همراه دارند. اگر سرطان نهفته، با وجود تشخیص بیوپسی از uVIN مشکوک باشد، برداشتن ضایعه با عمل جراحی، گزینه درمان خواهد بود. اگر سرطان نهفته نگرانکننده نباشد، درمان باید به صورت فردی صورت بگیرد تا مکان و شدت بیماری و همچنین ترجیحات بیمار لحاظ شود. استفاده از روشهای ترکیبی ممکن است کلیدی برای درمان مطلوب این بیماری پیچیده فراهم آورد.
خلاصه به زبان ساده
استفاده از درمانهای پزشکی و جراحی برای درمان نوع معمولی نئوپلازی اینترااپیتلیال (uVIN).
موضوع چیست؟
نوع معمولی نئوپلازی اینترااپیتلیال (uVIN) یک بیماری پیشبدخیم است که بر پوست وولو که به طور بالقوه مستعد پیشرفت سرطان وولو است، تأثیر میگذارد. بیشتر بیماران از نشانههای آزاردهندهای مانند خارش، سوزش و درد در ناحیه وولو و مقاربت دردناک شکوه دارند. ممکن است مواردی مانند تغییر رنگ پوست به سفید، قهوهای یا قرمز روی دهد یا پوست چین و چروک بردارد یا ضخیم شود. نوع معمولی VIN با عفونت ناشی از یک ویروس به نام ویروس پاپیلومای انسانی (HPV یا ویروس زگیل) همراه است. هدف از درمان، تسکین نشانههای آزاردهنده و اطمینان یافتن از این موضوع است که این بیماری سرطانی نشود. شایعترین گزینه درمان، جراحی برای برداشتن مناطقی از پوست است که دستخوش بیماری است. اما جراحی، درمان را تضمین نمیکند و میتواند موجب بدشکلی موضع شود و ممکن است به مشکلات جسمی و روانی بیانجامد. مورد جایگزین، استفاده از تکنولوژی لیزر برای از بین بردن لایه پوست آسیبدیده است که میتواند نتایج آرایشی و زیبایی بهتری به ارمغان بیاورد، اما معمولا نمونهای برای نفی سرطان محسوب نمیشود. همچنین این روش ممکن است برای درمان uVIN که به فولیکولهای مو گسترش یافته، بیاثر باشد. جایگزینهای درمانی غیر از جراحی عبارتاند از کرمها و ژلهای موضعی و واکسنهای HPV. هدف از انجام این مطالعه مروری، ارزیابی اثربخشی و ایمنی این درمانها بود.
ما چه کردیم؟ ما منابع مرتبط به موضوع را که به فاصله زمانی بین سال 1946 تا سپتامبر سال 2015 اختصاص داشت، برای کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) و مطالعات غیرتصادفی (NRS) مربوط به درمان uVIN جستوجو کردیم.
چه یافتیم؟ ما شش RCT شامل 327 زن و پنج NRS شامل 648 زن را بررسی کردیم. پنج RCT به ارزیابی درمانهای پزشکی (Imiquimod؛ cidofovir، ایندول-3 کاربینول) و شش مطالعه (یک RCT و پنج NRS) به درمانهای وابسته به جراحی یا درمان فتودینامیک اختصاص داشت.
ما دادههای به دست آمده را از سه کارآزمایی مشابه با حضور 104 زن با هم ادغام کردیم و دریافتیم که پماد Imiquimod موضعی نسبت به دارونما در پاکسازی uVIN پس از یک دوره 16 هفتهای مؤثرتر است (58% پاکسازی شده با Imiquimod را در برابر صفر درصد با دارونما). بیشتر مطالعات شامل پیگیری بلندمدت نبودند، اما یافتههای به دست آمده از یک مطالعه کوچک نشان داد که بیشتر زنانی که در آنها uVIN به طور کامل طی شش ماه پاکسازی شده، احتمالا این پاسخ را تا 12 ماه و بیش از آن حفظ خواهند کرد. با این حال، شواهد بیشتری در این زمینه مورد نیاز است. شواهد با کیفیت متوسط نشان داد که ژل موضعی cidofovir دارای اثر مشابه با Imiquimod در پاکسازی ضایعات uVIN طی شش ماه است (میزان پاسخ کامل به ترتیب برابر 46% و 45% بود). مجددا باید بگوییم که ما درباره اثرات بلندمدت اطمینان نداریم و شواهد بیشتری را لازم میدانیم.
عوارض جانبی Imiquimod شامل درد، قرمزی و تورم در ناحیه وولو است که معمولا با کاهش توالی کاربردها درمان میشوند. مصرف Imiquimod سردرد و خستگی بیشتری را نسبت بهcidofovir به همراه دارد. کیفیت شواهد برای Imiquimod در سطح متوسط تا بالا و برای cidofovir در سطح متوسط بود. تعداد بسیار کمی از زنان ایمونوسوپرسیون بودند، بنابراین ما نمیتوانیم مطمئن باشیم که آیا این درمانهای موضعی در این بیماران مؤثر خواهند بود یا خیر.
شواهد با کیفیت پائین نشان داد که عمل برداشتن به روش جراحی و تبخیر لیزری احتمالا به اندازه حذف ضایعات uVIN مؤثر است. با این حال، عود uVIN پس از درمان، معمول است و برای حدود نیمی از زنان تحت درمان اتفاق میافتد. در این درمانها خطر ابتلا به سرطان وولو تفاوت چشمگیری ندارد، با این حال، موارد بسیار اندکی برای نتیجهگیری قطعی مشاهده شد. روشهای جایگزین جراحی که ممکن است مؤثر باشند عبارتاند از CUSA (آسپیراسیون مبتنی بر جراحی آلتراسونیک) و LEEP (روش برداشتن حلقه الکتریکی)، به ترتیب براساس شواهد با کیفیت پائین تا بسیار پائین. شواهد با کیفیت پائین همچنین نشان داد که درمان فتودینامیک نیز ممکن است گزینه درمانی مفید باشد.
ما هیچ شاهدی را در مورد اثربخشی درمان پزشکی در برابر جراحی یا درمانهای دیگر مانند واکسن HPV نیافتیم. با این حال، ما پنج کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم که ممکن است فراهمآورنده شواهدی مهم در آینده باشند.
نتیجهگیری به نظر میرسد که تجویز Imiquimod یا cidofovir در یک دوره 16 هفتهای، علیه uVIN برای حدود نیمی از زنان تحت درمان مؤثر باشد، اما شواهد بیشتری نیاز است تا ثابت کند که این تأثیر در درازمدت پایدار خواهد ماند. این موضوع همچنان مبهم باقی مانده که آیا درمان موضعی به اندازه عمل جراحی مؤثر است یا خیر. برداشتن موضع به روش عمل جراحی و تبخیر لیزری ممکن است به اندازه درمان uVIN مؤثر باشد، اما حدود نیمی از زنان شاهد عود uVIN پس از هر دو روش درمان هستند. اگر احتمال سرطان وجود داشته باشد، با وجود تشخیص uVIN، عمل جراحی گزینه درمان خواهد بود. اگر احتمال سرطان وجود نداشته باشد، درمان باید بهصورت فردی و با در نظر گرفتن ترجیحات بیمار صورت پذیرد. پیگیری بلندمدت پس از هر درمان ضروری است.