پیشینه
دوره زمانی استفاده بهینه از ترومبوپروفیلاکسی (thromboprophylaxis) بعد از تعویض کل مفصل ران یا زانو، یا ترمیم شکستگی مفصل ران به عنوان یک موضوع بحثبرانگیز باقی مانده است. اینگونه رایج است که برای مدیریت پروفیلاکسی معمولا بین 14-7 روز بعد از جراحی، تا زمان ترخیص از بیمارستان از هپارین با وزن مولکولی پائین (LMWH) یا هپارین شکسته نشده (UFH) استفاده میشود. راهنماهای بینالمللی به طولانی کردن دوره زمانی استفاده از ترومبوپروفیلاکسی تا 35 روز بعد از اعمال جراحی ارتوپدی جدی، توصیه میکنند، اما به دلیل کیفیت متوسط شواهد پشتیبان، این توصیه ضعیف است. به علاوه، آنتیکواگولانتهای (ضد انعقادها) خوراکی اخیر که از طریق ممانعت مستقیم از عمل فاکتور ترومبین (thrombin) یا فاکتور فعال شده X اثر خود را نشان میدهد، فاقد نیاز به پایش بوده و دارای تداخلات دارویی شناخته شده کمی هستند. علاقه به این موضوع همواره بالا است.
اهداف
بررسی اثرات ترومبوپروفیلاکسی آنتیکواگولانت با دوره زمانی استفاده طولانی شده برای پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در افرادی که به صورت انتخابی تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو، یا ترمیم شکستگی مفصل ران قرار میگیرند.
روش های جستجو
متخصصین اطلاعات گروه عروق در کاکرین در پایگاه ثبت تخصصی (Cochrane Vascular Information Specialist searched the Specialised Register) (آخرین جستوجو در می 2015) و CENTRAL (شماره 4، 2015) به جستوجو پرداختند. پایگاههای اطلاعاتی کارآزماییهای بالینی برای دستیابی به مطالعات منتشر نشده یا در حال انجام نیز مورد جستوجو قرار گرفتند.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده که به بررسی ترومبوپروفیلاکسی با دوره زمانی استفاده طولانیشده (7-5 هفته) با استفاده از دوزهای پروفیلاکتیک پذیرفته شده هپارین با وزن مولکولی پائین یا هپارین شکسته نشده، آنتاگونیستهای ویتامین K (VKA ؛vitamin K antagonists) یا آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم (DOAC)، در مقایسه با ترومبوفیلاکسی با دوره زمانی استفاده کوتاهمدت (14-7 روز) و پس از آن در مقایسه با پلاسبو، عدم مداخله یا ترومبوفیلاکسی با دوره زمانی استفاده طولانیشده مشابه با استفاده از هپارین با وزن مولکولی پائین یا هپارین شکسته نشده، آنتاگونیستهای ویتامین K یا آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم در شرکتکنندگانی پرداخته بودند که تحت عمل جراحی مفصل ران یا زانو یا ترمیم شکستگی مفصل ران قرار گرفته بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما به طور مستقل به انتخاب کارآزماییها و استخراج دادهها پرداختیم. موارد مورد اختلاف از طریق مباحثه حل و فصل شدند. ما نسبت به اجرای متاآنالیز (meta-analysis) در مدل اثرات ثابت با نسبتهای شانس (ORs) بروز و 95% فواصل اطمینان (CIs) اقدام کردیم. ما در مواردی که ناسازگاری وجود داشت، از مدل اثرات تصادفی استفاده کردیم.
نتایج اصلی
ما 16 مطالعه (شامل 24930 شرکتکننده) را وارد مطالعه مروری کردیم؛ 6 مطالعه از این مطالعات به مقایسه هپارین با پلاسبو، 1 مطالعه به مقایسه آنتاگونیستهای ویتامین K با پلاسبو، 2 مطالعه به مقایسه آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم با پلاسبو، 1 مطالعه به مقایسه آنتاگونیستهای ویتامین K با هپارین، 5 مطالعه به مقایسه آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم با هپارین و 1 مطالعه به مقایسه آنتیکواگولانتهای انتخاب شده به اختیار پژوهشگران با پلاسبو پرداخته بودند. 3 کارآزمایی دربرگیرنده شرکتکنندگانی بودند که تحت عمل جراحی تعویض مفصل زانو قرار گرفته بودند. هیچ یک از مطالعات به بررسی ترمیم شکستگی مفصل ران نپرداخته بودند.
کارآزماییها در مجموع به لحاظ روششناسی از کیفیت خوبی برخوردار بودند. دلیل اصلی خطر سوگیری (Bias) غیرشفاف، گزارشدهی ناکافی بود. از آنجایی که برخی مقایسهها فقط 1 مطالعه مجرد را دربرمیگرفت، تعداد رویدادها کم بود یا ناسازگاری میان مطالعات منجر به ایجاد فواصل اطمینان زیاد شده بود. کیفیت شواهد بر اساس رویکرد GRADE در مجموع در سطح متوسط برآورد شدند.
ما نشان دادیم که میان هپارین با دوره زمانی استفاده طولانیشده و پلاسبو، هیچ اختلافی به لحاظ ترومبوآمبولی وریدی علامتدار (OR بروز: 0.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.01 تا 0.35؛ 2329 شرکت کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا)، ترومبوز ورید عمقی علامتدار (DVT)؛ (OR بروز: 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.38 تا 0.39؛ 2019 شرکت کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفت متوسط)، آمبولی ریوی علامتدار (PE)؛ (OR بروز: 0.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.33 تا 0.16؛ 1595 شرکت کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پایین) و خونریزی جدی (OR بروز: 0.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.46 تا 0.14؛ 2500 شرکت کنننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) وجود ندارد. خونریزی خفیف در گروه دریافت کننده هپارین افزایش یافته بود (OR بروز: 2.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.81 تا 1.43؛ 2500 شرکت کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا). خونریزی نه چندان جدی مرتبط به لحاظ بالینی گزارش نشده بود.
ما نشان دادیم که میان آنتاگونیستهای ویتامین K و پلاسبو (1 مطالعه، 360 شرکت کننده)، هیچ اختلافی به لحاظ ترومبوآمبولی وریدی علامتدار (OR بروز: 0.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.94 تا 0.01؛ شواهد با کیفیت متوسط)، ترومبوز ورید عمقی (OR بروز: 0.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.62 تا 0.01؛ شواهد با کیفیت متوسط)، آمبولی ریوی علامتدار (OR بروز: 0.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.84 تا 0.01؛ شواهد با کیفیت متوسط) و خونریزی جدی (OR بروز: 2.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 71.31 تا 0.12؛ شواهد با کیفیت پایین) وجود ندارد. خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی و خونریزی خفیف گزارش نشده بود.
استفاده از آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم با دوره زمانی استفاده طولانیشده در مقایسه با پلاسبو، با کاهش ترومبوآمبولی وریدی علامتدار (OR بروز: 0.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.68 تا 0.06؛ 2419 شرکت کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) و ترومبوز ورید عمقی علامتدار (OR بروز: 0.18؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 0.04؛ 2459 شرکت کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) همراه بود. هیچ اختلافی به لحاظ آمبولی ریوی علامتدار (OR بروز: 0.25؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.25 تا 0.03؛ 1733 شرکت کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، خونریزی جدی (OR بروز: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 16.02 تا 0.06؛ 2457 شرکت کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفت پائین)، خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی (OR بروز: 1.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.95 تا 0.76؛ 2457 شرکت کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) و خونریزی خفیف (OR بروز: 1.18؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.88 تا 0.74؛ 2457 شرکت کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) وجود نداشتند.
ما نشان دادیم که میان آنتیکواگولانتهای انتخاب شده با اختیار پژوهشگران و پلاسبو (1 مطالعه؛ 557 شرکت کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، هیچ اختلافی به لحاظ تروآمبولی وریدی علامتدار (OR بروز: 0.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.74 تا 0.09)، ترومبوز ورید عمقی علامتدار (OR بروز: 0.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.21 تا 0.03)، آمبولی ریوی علامتدار (OR بروز: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 16.13 تا 0.06) و خونریزی جدی (OR بروز: 5.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 105.76 تا 0.24) وجود ندارد. خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی و خونریزی خفیف گزارش نشده بودند.
ما نشان دادیم که میان آنتاگونیستهای ویتامین k با دوره زمانی استفاده طولانیشده و هپارین (1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، هیچ اختلافی به لحاظ ترومبوآمبولی وریدی علامتدار (OR بروز: 1.64؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.16 تا 0.85؛ 1279 شرکت کننده)، ترومبوز ورید عمقی (OR بروز: 1.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.68 تا 0.69؛ 1279 شرکت کننده)، آمبولی ریوی علامتدار (OR بروز: 9.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 170.42 تا 0.49؛ 1279 شرکت کننده)، خونریزی جدی (OR بروز: 3.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.85 تا 1.91؛ 1272 شرکت کننده) و خونریزی خفیف (OR بروز: 1.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.76 تا 0.64؛ 1279 شرکت کننده) وجود ندارد. خونریزی غیر جدی مرتبط به لحاظ بالینی گزارش نشده بود.
ما نشان دادیم که میان آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم با دوره استفاده طولانیشده و هپارین هیچ اختلافی به لحاظ ترومبوآمبولی وریدی علامتدار ( OR بروز: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.70 تا 0.28؛ 15977 شرکت کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، ترومبوز ورید عمقی علامتدار (OR بروز: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.27 تا 0.11؛ 15977 شرکت کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین)، آمبولی ریوی علامتدار (OR بروز: 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.94 تا 0.43؛ 14731 شرکت کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت توسط)، خونریزی جدی (OR بروز: 1.11؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.54 تا 0.79؛ 16199 شرکت کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا)، خونریزی غیرجدی مرتبط به به لحاظ بالینی (OR بروز: 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.28 تا 0.90؛ 15241 شرکت کننده؛ 4 مطالعه، شواهد با کیفیت بالا) و خونریزی خفیف (OR بروز: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.10 تا 0.82؛ 766 شرکت کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) وجود ندارد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد با کیفیت متوسط پیشنهاد میکنند که بهتر است استفاده از آنتیکواگولانتها با دوره زمانی استفاده طولانی شده برای پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی برای افرادی که تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران قرار میگیرند، مورد بررسی قرار گیرد، اگرچه بهتر است فواید حاصله در مقابل خطر افزایش یافته خونریزی خفیف وزندهی شود. برای درک بهتر رابطه میان ترومبوآمبولی وریدی و آنتیکواگولانتهای خوراکی با دوره زمانی استفاده طولانیشده در رابطه با تعویض مفصل زانو و ترمیم شکستگی مفصل ران، و همچنین پیامدهایی چون ترومبوز ورید عمقی دیستال و پروگزیمال، عفونت و درمان زخم به مطالعات بیشتری در آینده نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
آنتیکواگولانتهای استفاده شده برای دورههای زمانی طولانیتر در پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریوی بعد از تعویض مفصل ران یا زانو
پیشینه
بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار میگیرند، در معرض خطر افزایش یافته ایجاد و توسعه لختههای خونی در وریدهایشان هستند.
این لختههای خونی ممکن است در وریدهای عمقی پا (ترومبوز ورید عمقی (DVT)) ایجاد شده یا به سمت ریهها (آمبولی ریوی (PE)) مهاجرت کنند. ترومبوآمبولی وریدی (VTE) یک اصطلاح ترکیبی برای ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی است. پیشگیری از این لختههای خونی (پروفیلاکسی (prophylaxis)) بعد از عمل جراحی ممکن است خطر ایجاد لختههای وریدی را بعد از عمل کاهش دهد. با وجود این، این مزایای بالقوه باید در مقابل خطرات خونریزی مربوطه، تراز شوند. طول دوره زمانی بهینه پروفیلاکسی بعد از تعویض کل مفصل ران یا زانو یا ترمیم شکستگی ران به صورت یک موضوع بحثبرانگیز باقی مانده است. اینگونه رایج است که برای مدیریت پروفیلاکسی از داروهایی از جمله هپارین با وزن مولکولی پائین (low-molecular-weight heparin) و هپارین شکسته نشده (unfractionated heparin) (آنتیکواگولانتها (anticoagulants)) تا زمان ترخیص از بیمارستان و برای مدت حداقل 14- 7 روز بعد از جراحی استفاده میشود. راهنماهای بینالمللی اخیر به استفاد از پروفیلاکسی با دوره زمانی استفاده طولانیشده تا 35 روز بعد از اعمال جراحی ارتوپدی جدی، توصیه میکنند، اما اذعان دارند که این توصیه به دلیل کیفیت متوسط شواهد ضعیف است. به علاوه، آنتیکواگولانتهای خوراکی جدید (آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم (DOAC)) دارای مزایای بالقوهای هستند از جمله دریافت قرصها از مسیر دهان به جای تزریق، عدم پایش مکرر و تداخلات دارویی شناخته شده کم. بنابراین علاقه به این حوزه موضوعی همواره بالا است.
ویژگیهای مطالعه
در مجموع 16 مطالعه با 24930 شرکتکنندهای که به صورت تصادفی میان گروهها تقسیم شده بودند، وارد مطالعه مروری شدند (تا می 2015). پیامدهای اصلی موردنظر عبارت بودند از: ترومبوآمبولی وریدی علامتدار، شامل ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی، و خونریزی (جدی، خونریزی خفیف و غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی). 6 مطالعه به مقایسه هپارین با پلاسبو، 1 مطالعه به مقایسه آنتاگونیست ویتامین K؛ (VKA) وارفارین با پلاسبو، 2 مطالعه به مقایسه آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم با پلاسبو، 1 مطالعه به مقایسه آنتاگونیست ویتامین K با هپارین، 5 مطالعه به مقایسه آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم با هپارین و 1 مطالعه به مقایسه استفاده از روشهای درمان با آنتیکواگولانتهای متنوع با پلاسبو پرداخته بودند. فقط 3 کارآزمایی شرکتکنندگانی را که تحت عمل تعویض مفصل زانو قرار گرفته بودند، دربرمیگرفتند و هیچ یک از مطالعات شامل شرکتکنندگانی نمیشد که تحت عمل ترمیم شکستگی مفصل ران قرار گرفته بودند.
در رابطه با مقایسه به عمل آمده میان هپارین و پلاسبو (6 مطالعه)، هیچ اختلافی میان بازوهای مورد مطالعه به لحاظ بروز ترومبوآمبولی وریدی علامتدار، ترومبوز روید عمقی علامتدار، آمبولی ریوی علامتدار و خونریزی جدی وجود نداشت. خونریزی خفیف در گروه تحت درمان با هپارین افزایش یافته بود. خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی گزارش نشده بود.
مقایسه به عمل آمده میان آنتاگونیست ویتامین K و پلاسبو (1 مطالعه) و مقایسه به عمل آمده میان پلاسبو و آنتیکواگولانتهای انتخاب شده با اختیار پژوهشگران (1 مطالعه) هیچ اختلافی میان بازوهای مورد مطالعه به لحاظ بروز ترومبوآمبولی وریدی علامتدار، ترومبوز روید عمقی علامتدار، آمبولی ریوی علامتدار و خونریزی جدی نشان نداد. خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی و خونریزی خفیف گزارش نشده بودند.
در رابطه با مقایسه به عمل آمده میان آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم و پلاسبو (2 مطالعه)، در بازوی تحت درمان با آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم ترومبوآمبولی وریدی علامتدار و ترومبوز روید عمقی علامتدار کاهش یافته بودند، اما هیچ اختلافی به لحاظ بروز آمبولی ریوی علامتدار، خونریزی جدی، خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی و خونریزی خفیف وجود نداشتند.
در مقایسه میان آنتاگونیست ویتامین K با دوره زمانی استفاده طولانیشده و هپارین با وزن مولکولی پائین با دوره زمانی استفاده طولانیشده (1 مطالعه)، هیچ اختلافی میان بازوهای مورد مطالعه به لحاظ ترومبوآمبولی وریدی علامتدار، ترومبوز روید عمقی علامتدار، آمبولی ریوی علامتدار، خونریزی جدی و خونریزی خفیف وجود نداشتند. خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی گزارش نشده بود.
در مقایسه میان آنتیکواگولانتهای خوراکی مستقیم با دوره زمانی استفاده طولانیشده و هپارین با وزن مولکولی پائین با دوره زمانی استفاده طولانیشده (5 مطالعه)، هچ اختلافی میان بازوهای مورد مطالعه به لحاظ بروز ترومبوآمبولی وریدی علامتدار، ترومبوز ورید عمقی علامتدار، آمبولی ریوی علامتدار، خونریزی جدی وجود نداشت. خونریزی غیرجدی مرتبط به لحاظ بالینی و خونریزی خفیف گزارش نشده بودند.
کیفیت شواهد
در مجموع، مطالعات منتخب به لحاظ روششناسی دارای کیفیت خوبی بودند. تعداد زیادی از مطالعات به دلیل طرح مطالعه و گزارشدهی دارای خطر سوگیری پائینی بودند. قسمت عمده نگرانیها ناشی از عدم گزارشدهی جزئیات خاص بود. کیفیت شواهد در مجموع در سطح متوسط بود زیرا یک مقایسه فقط 1 مطالعه را دربرمیگرفت، تعداد رویدادها کم بود یا تفاوتهای زیادی میان یافتههای به دست آمده از مطالعات وجود داشتند، به این معنا که تفسیر دادهها را دچار اشکال میکرد. برای درک بهتر روابط میان ترومبوآمبولی وریدی و آنتیکواگولانتهای خوراکی با دوره زمانی استفاده طولانیشده برای اعمال جراحی تعویض مفصل زانو و ترمیم شکستگی مفصل ران و همچنین پیامدهایی چون ترومبوز ورید عمقی زیر مفصل زانو و بالای مفصل زانو، عمل مجدد، عفونت و درمان زخم، به مطالعات بیشتری در آینده نیاز است.