اِدم ماکولار ناشی از دیابت (diabetic macular oedema; DMO) یک عارضه شایع ناشی از رتینوپاتی دیابتیک (diabetic retinopathy) است. درمان آنتی‌آنژیوژنیک (antiangiogenic) با داروهای ضد‐فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti‐vascular endothelial growth factor; anti‐VEGF) می‌توانند منجر به کاهش اِدم و بهبود دید شده و از کاهش بیش‌تر بینایی پیشگیری کنند. این داروها به عنوان روش استاندارد مراقبت برای افراد مبتلا به DMO جایگزین لیزر فوتوکوآگولاسیون (laser photocoagulation) شده‌اند.

نسخه به‌روز شده 2014 این مطالعه مروری، شواهدی را با کیفیت بالا فراهم آورد مبنی بر اینکه مدالیتی‌های آنتی‐VEGF در مقایسه با لیزر فوتوکوآگولاسیون، برای درمان DMO دارای مزیت است. هدف این مطالعه مروری به‌روزشده، مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف داروهای مختلف آنتی‐VEGF با استفاده از روش‌های متاآنالیز شبکه‌ای (network meta‐analysis) است.

در تاریخ 26 اپریل 2017، در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی مختلف جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به مقایسه هر نوع داروی آنتی‌آنژیوژنیک با مکانیزم عملکرد آنتی‐VEGF در مقابل یک داروی آنتی‐VEGF دیگر، یک درمان دیگر، درمان ساختگی (sham) یا عدم درمان در افراد مبتلا به DMO پرداختند.

از روش‌های استاندارد کاکرین برای متاآنالیز جفتی (pair‐wise) استفاده کرده و شواهد را با استفاده از روش‌های متاآنالیز شبکه‌ای تقویت کردیم. روی اثربخشی و بی‌خطری نسبی سه دارو که بیشترین استفاده را دارند، به عنوان مداخلات مستقیم برای استفاده در بالین تمرکز کردیم: آفلیبرسپت (aflibercept) و رانیبیزوماب (ranibizumab)، که دارای تائیدیه هستند؛ و بواسیزوماب (bevacizumab) که تائیدیه برای این منظور ندارد.

داده‌های مربوط به سه پیامد اثربخشی (به دست آوردن 15 حرف یا بیشتر در مطالعه درمان زودهنگام رتینوپاتی دیابتیک (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; ETDRS)؛ میانگین تغییر در بهترین حدت بینایی اصلاح‌شده (best‐corrected visual acuity; BCVA)؛ میانگین تغییر در ضخامت ناحیه مرکزی شبکیه (central retinal thickness; CRT)، سه پیامد بی‌خطری (تمامی عوارض جانبی سیستمیک شدید (SSAEs)؛ تمامی مرگ‌ها با هر علتی (all‐cause death)؛ حوادث ترومبوآمبولی شریانی (arterial thromboembolic events)) و کیفیت زندگی را به دست آوردیم.

برای تمامی تجزیه‌وتحلیل‌ها از پکیج متاآنالیز شبکه‌ای Stata استفاده کردیم. خطر سوگیری (bias) مقایسه‌های ترکیبی را بر مبنای سهم واریانس هر مطالعه بررسی کرده، و به هر مطالعه یک خطر سوگیری کلی را اختصاص دادیم.

بیست و چهار مطالعه شامل 6007 شرکت‌کننده مبتلا به DMO و نابینایی در حد متوسط بودند، که از میان آن‌ها دو مطالعه 265 چشم متعلق به 230 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرده و یک مطالعه متقاطع (cross‐over) روی 56 شرکت‌کننده (62 چشم) انجام شد، که به صورت کارآزمایی با بازوی موازی (parallel‐arm trial) به اجرا درآمد. داده‌های مربوط به داروهای موردنظر از سه مطالعه صورت‌گرفته روی آفلیبرسپت (975 چشم)، هشت مطالعه انجام‌شده روی بواسیزوماب (515 چشم) و 14 مطالعه صورت‌گرفته روی رانیبیزوماب (1518 چشم) گردآوری شدند. در مورد روش‌های درمانی غیر مورد نظر یا درمان‌های غیرمتداول (legacy treatment)، سه مطالعه صورت‌گرفته را روی پگاپتانیب (pegaptanib) (541 چشم)، پنج مطالعه انجام‌شده را روی رانیبیزوماب به علاوه لیزر فوری (prompt laser) (557 چشم)، یک مطالعه روی رانیبیزوماب به علاوه لیزر تاخیری (deferred laser) (188 چشم)، 13 مطالعه صورت‌گرفته را روی لیزر فوتوکوآگولاسیون (936 چشم) و شش مطالعه صورت‌گرفته را روی درمان ساختگی (793 چشم) وارد مرور کردیم.

آفلیبرسپت، بواسیزوماب و رانیبیزوماب همگی در بهبود بینایی تا 3 خط یا بیش‌تر پس از یک سال، نسبت به لیزر اثربخش‌تر بودند (شواهد با قطعیت بالا). بینایی حدود یک نفر از هر 10 نفر به وسیله لیزر، و بینایی حدود سه نفر از هر 10 نفر به وسیله درمان آنتی‐VEGF بهبود می‌یابد: خطر نسبی (RR) در مقابل لیزر برای آفلیبرسپت: 3.66 (95% CI؛ 2.79 تا 4.79)؛ RR برای بواسیزوماب: 2.47 (95% CI؛ 1.81 تا 3.37)؛ RR برای رانیبیزوماب: 2.76 (95% CI؛ 2.12 تا 3.59). به‌طور متوسط، یک سال پس از استفاده از لیزر، هیچ تغییری در حدت بینایی (VA) وجود نداشت، در مقابل استفاده از درمان آنتی‐VEGF منجر به دستیابی به 1 یا 2 خط شد: تفاوت میانگین (MD) لیزر در مقابل آفلیبرسپت: 0.20‐ (95% CI؛ 0.22‐ تا 0.17‐) logMAR؛ MD در مقابل بواسیزوماب: 0.12‐ (95% CI؛ 0.15‐ تا 0.09‐) logMAR؛ MD در مقابل رانیبیزوماب: 0.12‐ (%95 CI؛ 0.14‐ تا 0.10‐) logMAR. قطعیت شواهد برای مقایسه آفلیبرسپت و رانیبیزوماب با لیزر در سطح بالا، و برای مقایسه بواسیزوماب با لیزر، به دلیل عدم سازگاری بین شواهد مستقیم و غیرمستقیم، در سطح متوسط بود.

احتمال دستیابی به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول، در افراد دریافت‌کننده رانیبیزوماب در مقابل افرادی که با آفلیبرسپت درمان شدند، کم‌تر بود: RR: 0.75؛ (95% CI؛ 0.60 تا 0.94)، شواهد با قطعیت متوسط. به ازای هر 1000 نفری که با آفلیبرسپت درمان می‌شوند، اگر با رانیبیزوماب درمان شوند، 92 نفر کم‌تر به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول دست خواهند یافت (22 نفر تا 148 نفر کم‌تر). به‌طور متوسط، افراد دریافت‌کننده رانیبیزوماب پس از یک سال دارای VA بدتری بودند (MD؛ 0.08 واحد logMAR؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.11)، شواهد با قطعیت متوسط؛ و CRT بالاتری داشتند (MD؛ 39 میکرومتر؛ 95% CI؛ 2 میکرومتر تا 76 میکرومتر؛ شواهد با قطعیت پائین). رانیبیزوماب و بواسیزوماب در مقابل آفلیبرسپت با یکدیگر قابل مقایسه بوده و تفاوتی به لحاظ VA نداشتند: RR برای دستیابی به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول: 1.11 (95% CI؛ 0.87 تا 1.43)، شواهد با قطعیت متوسط، و تفاوت در تغییر VA، معادل 0.00 (95% CI؛ 0.02‐ تا 0.03) logMAR، شواهد با قطعیت متوسط. کاهش CRT تا 29‐ میکرومتر (95% CI؛ 58‐میکرومتر تا 1‐ میکرومتر؛ شواهد با قطعیت پائین)، به نفع استفاده از رانیبیزوماب بود. هیچ شواهدی مبنی بر ناهمگونی آماری کلی در تجزیه‌و‌تحلیل‌های ما وجود نداشت.

نسخه قبلی این مطالعه مروری شواهدی را با قطعیت متوسط از بی‌خطری خوب داروهای آنتی‌آنژیوژنیک در مقابل گروه کنترل به دست آورد. این نسخه به‌روزشده از داده‌هایی با طولانی‌ترین دوره‌های پیگیری در دسترس (یک یا دو سال) استفاده کرده و به این نتیجه رسید که آفلیبرسپت، رانیبیزوماب و بواسیزوماب از نظر عوارض جانبی جدی سیستمیک یا SSAEها با یکدیگر تفاوتی ندارند (شواهد با قطعیت متوسط یا بالا). با وجود این، خطر سوگیری متنوع بود، ناسازگاری لوپ (loop inconsistency) می‌توانست دیده شود و برآوردها در مورد بی‌خطری نسبی با توجه به وقوع کم‌تر از حد معمول حوادث از جمله حوادث مربوط به ترومبوآمبولی شریانی یا مرگ، به اندازه کافی دقیق نبودند (شواهد با قطعیت پائین یا بسیار پائین).

داده‌های دو‐سال در دسترس بوده و فقط در چهار RCT در این مطالعه مروری گزارش شدند. بیش‌تر مطالعات حمایت‌شده از سوی صنایع پس از یک سال برچسب‐باز (open‐label) بودند. یک مطالعه بزرگ که از محل بودجه عمومی تامین مالی شدند، سه دارو را پس از دو سال مقایسه کرده و هیچ تفاوتی را به دست نیاورد.

داروهای آنتی‐VEGF در بهبود بینایی در افراد مبتلا به DMO اثربخش هستند، به‌طوری که به ازای هر 10 نفر، سه تا چهار نفر احتمالا به 3 خط یا بیش‌تر از VA پس از یک سال می‌رسند. آفلیبرسپت نسبت به رانیبیزوماب و بواسیزوماب در افراد مبتلا به DMO پس از یک سال، از نظر جنبه‌های بینایی و آناتومیک مزایایی دارد، اما مشخص نیست که در طولانی‌مدت هم به این صورت باشد. نیاز به شواهد بیشتری در مورد اثرات مقایسه‌ای طولانی‌مدت (بیشتر از دو سال) این عوامل آنتی‐VEGF وجود دارد. شواهد به دست آمده از RCT ممکن است در عمل در دنیای واقعی صدق نکند، جایی که افرادی که نیاز به درمان آنتی‌آنژیوژنز دارند اما اغلب تحت درمان قرار نمی‌گیرند و تحت نظر نیستند.

هیچ سیگنالی را از تفاوت در بی‌خطری کلی میان این سه داروی آنتی‌آنژیوژنیک که در حال حاضر برای درمان DMO در دسترس هستند، به دست نیاوردیم اما برآوردهای ما در مورد رویدادهای قلبی‐عروقی و مرگ، دقیق نیستند.