اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD)، یکی از شایع‌ترین و قابل درمان‌ترین اختلالات دوران کودکی است. معمولا داشتن تمرکز و توجه کردن برای کودکان مبتلا به ADHD دشوار است و آنها بیش‌فعال و تحریک‌پذیر (impulsive) هستند.

متیل‌فنیدیت (methylphenidate) دارویی است که اغلب برای درمان کودکان و نوجوانان مبتلا به این اختلال تجویز می‌شود، اما علی‌رغم استفاده متداول از آن، این مرور اولین مرور سیستماتیک جامع درباره مزایا و مضرات این دارو است.

ارزیابی تاثیرات مفید و مضر متیل‌فنیدیت برای کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD.

در فوریه سال 2015 در شش بانک اطلاعاتی (CENTRAL؛ Ovid MEDLINE؛ EMBASE؛ CINAHL؛ PsycINFO و نمایه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌ها) و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها به جست‌وجو پرداختیم. برای دستیابی به کارآزمایی‌های اضافی، فهرست منابع مرورهای مرتبط و کارآزمایی‌های وارد شده را بررسی کردیم. برای درخواست دستیابی به داده‌های منتشر شده و منتشر نشده با شرکت‌های دارویی تولید کننده متیل‌فنیدیت تماس گرفتیم.

تمامی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به مقایسه متیل‌فنیدیت در برابر دارونما (placebo) یا عدم‐مداخله در کودکان و نوجوانان 18 ساله و کوچک‌تر با تشخیص ADHD، پرداخته بودند. لازم بود تا حداقل 75% از شرکت‌کنندگان دارای بهره هوشی حداقل 70 باشند (یعنی عملکرد هوش طبیعی). پیامدهای ارزیابی شده عبارت بودند از نشانه‌های ADHD، عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی غیر‐جدی، رفتار عمومی و کیفیت زندگی.

هفده نویسنده مرور در استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (Bias) مشارکت کردند و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم تمامی وظایف را انجام دادند. از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. داده‌های مربوط به کارآزمایی‌های گروه موازی و داده‌های مربوط به دور اول از کارآزمایی‌های متقاطع مبنای آنالیزهای اولیه ما را شکل دادند. از تجزیه‌وتحلیل‌های مرحله‌‏ای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses) برای کنترل خطاهای نوع I؛ (5%) و نوع II؛ (20%) استفاده کردیم و بر اساس رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) به ارزیابی و کاهش ارزش شواهد در موارد بالا بودن خطر سوگیری، عدم‐دقت، غیر‐مستقیم بودن، ناهمگونی و سوگیری انتشار پرداختیم.

مطالعات. ما 38 کارآزمایی گروه موازی (شامل 5111 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) و 147 کارآزمایی متقاطع (شامل 7134 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) را وارد مرور کردیم. شرکت‌کنندگان با نسبت جنسی 5 پسر به 1 دختر، هر دو گروه جنسیتی را دربر می‌گرفتند، سن شرکت‌کنندگان بین 18‐3 سال در بین اغلب مطالعات متغیر بود (در دو مطالعه سن شرکت‌کنندگان بین 21‐3 سال متغیر بود). میانگین سنی بین همه مطالعات 9.7 سال بود. بیشتر شرکت‌کنندگان از کشورهای با سطح درآمد بالا بودند.

طول دوره درمان با متیل‌فینیدیت با میانگین طول دوره 75 روز بین 425‐1 روز، متغیر بود. متیل‌فنیدیت با دارونما (placebo) (در 175 کارآزمایی) یا عدم‐مداخله (10 کارآزمایی) مقایسه شده بود.

خطر سوگیری تمامی 185 کارآزمایی در سطح بالایی از سوگیری ارزیابی شدند.

پیامدهای اولیه متیل‌فنیدیت ممکن است نشانه‌های ADHD رتبه‌بندی شده توسط معلم را بهبود دهد (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.77‐؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.64‐ تا 0.90‐؛ 19 کارآزمایی؛ 1698 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). این نتیجه با تفاوت میانگین (MD) معادل 9.6‐ امتیاز (95% CI؛ 6.38‐ یا 13.75‐) روی مقیاس رتبه‌بندی ADHD مطابقت می‌کند (ADHD‐RS؛ فاصله 0 تا 72 امتیاز؛ DuPaul 1991a). یک تغییر 6.6 امتیازی روی مقیاس گزارش‌دهی ADHD‐RS به لحاظ بالینی نشان دهنده حداقل تفاوت مرتبط است. هیچ شواهدی مبنی بر اینکه بین استفاده از متیل‌فنیدیت و افزایش بروز عوارض جانبی جدی (مانند تهدید زندگی) رابطه‌ای برقرار باشد، وجود نداشت (خطر نسبی (RR): 0.98؛ 95% CI؛ 2.22 تا 0.44؛ 9 کارآزمایی؛ 1532 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). RR برای تاثیر تعدیل شده مداخله بر مبنای تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی (trial sequential analysis) معادل 0.91 بود (CI؛ 0.02 تا 33.2).

پیامدهای ثانویه. در مقایسه با شرکت‌کنندگان گروه کنترل با 408 نفر به ازای هر 1000 نفر، بین شرکت‌کنندگانی که برای آنها متیل‌فنیدیت تجویز شده بود، 526 نفر از هر 1000 نفر (615‐448) دچار عوارض جانبی جدی نشدند. که معادل 29% افزایش در برآیند خطر بروز هر نوع عارضه جانبی غیر‐جدی است (RR: 1.29؛ 95% CI؛ 1.10 تا 1.51؛ 21 کارآزمایی؛ 3132 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). RR برای تاثیر تعدیل شده مداخله بر مبنای تجزیه‌وتحلیل مرحله‌‏ای کارآزمایی (trial sequential analysis) معادل 1.29 بود (CI؛ 1.06 تا 1.56). مشکلات خواب و کاهش اشتها شایع‌ترین عوارض جانبی غیر‐جدی بودند. کودکانی که در گروه تحت درمان با متیل‌فنیدت قرار داشتند، نسبت به کودکان گروه کنترل به ترتیب به میزان 60% و 266% بیشتر در معرض ابتلا به مشکلات خواب (RR: 1.60؛ 95% CI؛ 1.15 تا 2.23؛ 13 کارآزمایی؛ 2416 شرکت‌کننده) و کاهش اشتها (RR: 3.66؛ 95% CI؛ 2.56 تا 5.23؛ 16 کارآزمایی؛ 2962 شرکت‌کننده) قرار داشتند.

به نظر می‌رسید که رفتار عمومی رتبه‌بندی شده توسط معلمان با مصرف متیل‌فنیدیت بهبود یافته بود (SMD: ‐0.87؛ 95% CI؛ 0.71‐ تا 1.04‐؛ 5 کارآزمایی؛ 668 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).

یک تغییر هفت امتیازی روی مقیاس پرسشنامه سلامت کودک (CHQ؛ 100‐0 امتیاز؛ Landgraf 1998) به لحاظ بالینی به معنای حداقل تفاوت مرتبط تلقی شده است. این تغییر که در یک متاآنالیز (meta‐analysis) از سه کارآزمایی گزارش شده بود، با MD معادل 8.0 امتیازی روی مقیاس CHQ مطابقت داشت (95% CI؛ 10.46 تا 5.49)، به این معنا که مصرف متیل‌فنیدیت ممکن است کیفیت زندگی گزارش شده را از سوی والدین بهبود دهد (SMD: 0.61؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.80؛ 3 کارآزمایی؛ 514 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)

نتایج مربوط به متاآنالیز‌ها نشان می‌دهد که متیل‌فنیدیت ممکن است نشانه‌های ADHD گزارش شده از سوی معلمان، رفتار عمومی گزار‌ش شده از سوی معلمان و کیفیت زندگی گزارش شده از سوی والدین را در کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD تشخیص داده شده، بهبود دهد. با وجود این، کیفیت پائین شواهد پشتیبان به این معنا است که ما نمی‌توانیم در رابطه با اندازه تاثیرات اطمینان حاصل کنیم. طی دوره کوتاه‌مدت پیگیری در اغلب کارآزمایی‌های وارد شده، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد بین مصرف متیل‌فنیدیت و افزایش خطر بروز عوارض جانبی غیر‐جدی مانند مشکلات خواب و کاهش اشتها رابطه وجود دارد، اما هیچ شواهدی مبنی بر افزایش خطر بروز عوارض جانبی جدی وجود ندارد.

برای ارزیابی مزایای متیل‌فنیدیت به کارآزمایی‌ها با طراحی بهتر نیاز است. با توجه به وجود ارتباط بین فراوانی بروز عوارض جانبی غیر‐جدی و مصرف متیل‌فنیدیت، مشکلات خاص مربوط به کورسازی شرکت‌کنندگان و ارزیابان پیامد نشان دهنده مزیت کارآزمایی‌های کنترل شده بر پایه «قرص نوسیبو» (nocebo tablet) است. در این کارآزمایی‌ها از مواد شبه‐دارونما که منجر به بروز عوارض جانبی در گروه کنترل شده و امکان مقایسه را با عوارض منتسب با مصرف متیل‌فنیدیت فراهم می‌کنند، استفاده می‌شود. با وجود این، به دلایل اخلاقی، چنین کارآزمایی‌هایی بهتر است اولین بار روی بزرگسالانی به اجرا درآید که می‌توانند رضایت آگاهانه خودشان را اعلام کنند.

کارآزمایی‌های آتی بهتر است داده‌های شخصی‌سازی‌نشده هر یک از افراد شرکت‌کننده را منتشر کرده و تمامی پیامدها را مشتمل بر عوارض جانبی گزارش نمایند. این اطلاعات این امکان را برای پژوهشگران فراهم می‌کند تا برای ارزیابی تفاوت‌های موجود بین تاثیرات مداخلات بر اساس سن، جنسیت، کوموربیدیتی، نوع ADHD و شدت آن، نسبت به اجرای مرورهای سیستماتیک اقدام نمایند. نهایتا یافته‌ها بر ضرورت نیاز به اجرای RCTهای بزرگ از درمان‌های غیر‐فارماکولوژیک تاکید می‌کنند.