پیشینه
بیماری سلول داسیشکل (SCD) یکی از رایجترین اختلالات مونوژنیک شدید در جهان است، که به دلیل به ارث بردن دو ژن هموگلوبین غیرطبیعی (بتا گلوبین) رخ میدهد. SCD میتواند باعث درد شدید، آسیب قابلتوجه به انتهایی اندام، عوارض ریوی و مرگ زودرس شود. انفارکتهای خاموش مغزی، شایعترین عارضه عصبی در کودکان و احتمالا در بزرگسالان مبتلا به SCD است. انفارکتهای خاموش مغزی همچنین بر عملکرد تحصیلی تاثیر میگذارند، نواقص شناختی را افزایش میدهند و ممکن است بهره هوشی را کاهش دهند.
اهداف
تعیین اثربخشی مداخلات برای کاهش یا پیشگیری از انفارکتهای خاموش مغزی در افراد مبتلا به SCD.
روش های جستجو
ما کارآزماییهای مربوطه را در کتابخانه کاکرین؛ MEDLINE (از 1946)؛ Embase (از 1974)؛ Transfusion Evidence library (از 1980)؛ بانکهای اطلاعاتی کارآزماییهای در حال انجام جستوجو کردیم و تمام مطالعات را تا 19 سپتامبر 2016 جستوجو کردیم. ما پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را جستوجو کردیم: 6 اکتبر 2016.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده که به مقایسه مداخلات برای پیشگیری از انفارکتهای خاموش مغزی در افراد مبتلا به SCD پرداخته باشند. هیچ محدودیتی از نظر پیامدهای بررسیشده، زبان یا وضعیت انتشار وجود نداشت.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما از روشهای استاندارد روششناسی کاکرین استفاده کردیم.
نتایج اصلی
ما پنج کارآزمایی (660 کودک یا نوجوان) را انتخاب کردیم که بین سالهای 1998 تا 2016 منتشر شدند. چهار مورد از پنج کارآزمایی زود خاتمه یافتند. اکثریت قریببهاتفاق شرکتکنندگان شکل هموگلوبین (Hb) SS را از SCD داشتند. یک کارآزمایی بر پیشگیری از انفارکتهای خاموش مغزی یا استروک متمرکز بود؛ سه کارآزمایی برای پیشگیری اولیه از استروک و یک کارآزمایی پیشگیری ثانویه را از استروک بررسی کرد.
سه کارآزمایی، استفاده منظم و بلندمدت را از ترانسفیوژنهای گلبول قرمز با مراقبتهای استاندارد مقایسه کرد. دو مورد از کارآزماییها، کودکان را بدون ترانسفیوژنهای بلندمدت قبلی انتخاب کرد: یک مورد در کودکان با سرعتهای طبیعی داپلر ترانسکرانیال (TCD ؛transcranial Doppler)؛ و یکی در کودکان با سرعتهای غیرطبیعی TCD. سومین کارآزمایی، کودکان و نوجوانان را با ترانسفیوژن بلندمدت انتخاب کرد.
دو کارآزمایی، داروی هیدروکسیاوره (hydroxyurea) و فلبوتومی (phlebotomy) را با ترانسفیوژنهای بلندمدت و درمان شلاسیون (chelation) آهن مقایسه کرد: یکی در پیشگیری اولیه (کودکان) و دیگری در پیشگیری ثانویه (کودکان و نوجوانان).
با توجه به روششناسی سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها)، کیفیت شواهد در مورد پیامدهای مختلف متوسط تا بسیار پایین بود. این به خاطر کارآزماییهایی بود که در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند، زیرا آنها غیرکورسازیشده بودند؛ غیرمستقیم (شواهد فقط برای کودکان مبتلا به HbSS موجود بود) بودند و برآوردهای پیامد در آنها غیردقیق بودند.
ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز خون در مقایسه با مراقبتهای استاندارد
کودکان بدون ترانسفیوژن بلندمدت قبلی و خطر بالاتر استروک (سرعت غیرطبیعی TCD یا سابقه قبلی انفارکتهای خاموش مغزی)
ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز خون ممکن است میزان بروز انفارکتهای خاموش مغزی را در کودکان با سرعتهای TCD غیرطبیعی کاهش دهد، خطر نسبی (RR): 0.11 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 0.86) (یک کارآزمایی؛ 124 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین)؛ اما باعث تفاوت بسیارکم یا عدم تفاوت در میزان بروز انفارکتهای خاموش مغزی در کودکان با سابقه قبلی انفارکتهای خاموش مغزی در تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI ؛magnetic resonance imaging) و TCDهای طبیعی یا نامعلوم میشود، RR: 0.70 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 2.13) (یک کارآزمایی؛ 196 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین).
در هر دو کارآزمایی هیچ موردی از مرگومیر گزارش نشد.
ترانسفیوژنهای طولانیمدت گلبول قرمز خون ممکن است بروز: سندروم حاد قفسهسینه،RR: 0.24 (%95 فاصله اطمینان (CI):1238 تا 0.49) (دو کارآزمایی؛ 326 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین)؛ و بحرانهای دردناک، RR: 0.63 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.42 تا 0.95) (دو کارآزمایی؛ 326 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین) و احتمالا بروز استروک بالینی را کاهش میدهد، RR: 0.12 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.03 تا 0.49) (دو کارآزمایی؛ 326 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد متوسط).
ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز خون ممکن است کیفیت زندگی را در کودکان مبتلا به انفارکتهای خاموش مغزی بهبود بخشد (برآورد تفاوت: 0.54-؛ 95% فاصله اطمینان: 0.92- تا 0.17-؛ یک کارآزمایی؛ 166 شرکتکننده)، اما ممکن است بر عملکرد شناختی تاثیری نگذارد (حداقل مربعهای میانگینها: 1.7؛ 95% فاصله اطمینان: 1.1- تا 4.4) (یک کارآزمایی؛ 166 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین).
ترانسفیوژنهای پیوسته در مقایسه با ترانسفیوژنهای متوقفشده: کودکان و نوجوانان با سرعتهای TCD طبیعیشده (79 شرکتکننده؛ یک کارآزمایی)
ترانسفیوژنهای پیوسته گلبول قرمز خون ممکن است میزان بروز انفارکتهای خاموش مغزی را کاهش دهد، RR: 0.29 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.09 تا 0.97؛ کیفیت شواهد پایین).
ما در این مورد که آیا ترانسفیوژنهای پیوسته گلبول قرمز خون بر مرگومیر به هر علتی، نسبت شانس پتو (Peto OR): 8.00 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.16 تا 404.12)؛ یا استروک بالینی، RR: 0.22 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 4.35) (کیفیت شواهد بسیار پایین). تاثیر میگذارد یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم.
این کارآزمایی گزارشی در این موارد ارائه نکرد: تعداد مقایسهشونده برای عوارض جانبی مرتبط با SCD؛ کیفیت زندگی؛ یا عملکرد شناختی.
هیدروکسیاوره و فلبوتومی در مقایسه با ترانسفیوژنها و شلاسیون
پیشگیری اولیه، کودکان (121 شرکتکننده؛ یک کارآزمایی)
ما در این مورد که آیا تبدیل درمان به هیدروکسیاوره و فلبوتومی هیچ تاثیری بر: انفارکتهای خاموش مغزی (بدون انفارکتها)؛ مرگومیر به هر دلیلی (بدون مرگومیر)؛ خطر استروک (بدون استروکها) یا عوارض مربوط به SCD؛ RR: 0.56 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.58 تا 4.02) (کیفیت شواهد بسیار پایین)، دارد یا خیر بسیار نامطمئن هستیم.
پیشگیری ثانویه، کودکان و نوجوانان با سابقه استروک (133 شرکتکننده؛ یک کارآزمایی)
ما بسیار نامطمئن هستیم که آیا تبدیل درمان به هیدروکسیاوره و فلبوتومی هیچ تاثیری بر: انفارکتهای خاموش مغزی، Peto OR: 7.28 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.14 تا 366.91)، مرگومیر به هر دلیلی، Peto OR: 1.02 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا 16.41)، یا استروک بالینی، RR: 14.78 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.86 تا 253.66) دارد یا خیر (کیفیت شواهد بسیار پایین).
تبدیل درمان به هیدروکسیاوره و فلبوتومی ممکن است خطر عوارض مرتبط با SCD را افزایش دهد، RR: 3.10 (%95 فاصله اطمینان (CI): 1.42 تا 6.75) (کیفیت شواهد پایین).
هیچ کارآزمایی درباره کیفیت زندگی یا عملکرد شناختی گزارشی ارائه نکرد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما برای پیشگیری از انفارکتهای خاموش مغزی در بزرگسالان یا در کودکانی که مبتلا به SCD HbSS نیستند، هیچ کارآزمایی را شناسایی نکردیم.
ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز خون ممکن است میزان بروز انفارکتهای خاموش مغزی را در کودکان با سرعتهای غیرطبیعی TCD کاهش دهد، اما ممکن است در کودکان مبتلا به سرعتهای TCD طبیعی تاثیر بسیار کم داشته یا اصلا تاثیری نداشته باشد. در کودکانی که خطر ابتلا به استروک در آنها بالاتر بوده و سابقه ترانسفیوژنهای بلندمدت قبلی نداشتهاند، ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز خون احتمالا خطر استروک، و سایر عوارض مرتبط با SCD (سندرم حاد قفسهسینه و بحرانهای دردناک) را کاهش میدهد.
در کودکان و نوجوانانی که در معرض خطر بالای استروک هستند و سرعتهای TCD آنها طبیعی شده، ترانسفیوژنهای پیوسته گلبولهای قرمز خون ممکن است خطر ابتلا را به انفارکتهای خاموش مغزی کاهش دهد. برای متوقف کردن ترانسفیوژنها هیچ آستانه دوره درمانی تعیین نشده است.
تبدیل درمان به هیدروکسیاوره با فلبوتومی ممکن است خطر ابتلا به انفارکتهای خاموش مغزی و عوارض جانبی جدی مرتبط با SCD را در پیشگیری از استروک ثانویه افزایش دهد.
کیفیت تمام سایر شواهد در این مطالعه مروری بسیار پایین است.
خلاصه به زبان ساده
مداخلات برای پیشگیری از استروک خاموش در افراد مبتلا به بیماری سلول داسیشکل
سوال مطالعه مروری
ما میخواستیم تعیین کنیم که آیا مداخلات ایمن و موثری وجود دارد که از استروکهای خاموش (همچنین با عنوان انفارکتهای مغزی خاموش شناخته میشوند) در افراد مبتلا به بیماری سلول داسیشکل (SCD) پیشگیری کند یا خیر.
پیشینه
SCD یک اختلال جدی وراثتی خونی است که در آن گلبولهای قرمز خون، که اکسیژن را در سرتاسر بدن حمل میکنند، به طور غیرطبیعی افزایش پیدا میکنند. گلبولهای قرمز طبیعی انعطافپذیر و به شکل دیسک هستند، اما در بیماری سلولهای داسیشکل، آنها سفت و هلالیشکل میشوند. سلولهای داسیشکل نه تنها نسبت به گلبولهای قرمز سالم کمتر انعطافپذیر هستند، بلکه چسبندهتر نیز هستند. این میتواند منجر به انسداد رگهای خونی شود، که سبب آسیب به بافت و اندام و اپیزودهای شدید درد میشود. گلبولهای قرمز غیرطبیعی شکنندهتر هستند و تجزیه میشوند، که این منجر به کاهش تعداد گلبولهای قرمز، به نام کمخونی (anaemia) میشود. گلبولهای قرمز داسیشکل میتوانند جریان خون را در عروق مغز متوقف کنند و منجر به استروک خاموش شوند.
استروکهای خاموش وضعیتی شایع هستند و تا 18 سالگی در بیش از 39% افراد مبتلا بهSCD رخ میدهد. دو آزمون برای شناسایی کودکانی که در معرض خطر بالای ابتلا به اولین استروک هستند، استفاده شده است. اولتراسونوگرافی داپلر ترانسکرانیال (TCD) سرعت جریان خون را داخل شریانها در مغز اندازهگیری میکند. کودکان با جریان بالای خون در معرض خطر بالای ابتلا به استروک قرار دارند. حال آنکه تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) تصاویر مغز را میگیرد تا ببیند آیا مناطق کوچک آسیبدیدهای به نام استروکهای خاموش وجود دارد یا خیر. کودکان مبتلا به استروکهای خاموش در معرض خطر بالای استروک بالینی قرار دارند.
درمانهایی که برای پیشگیری از استروکهای خاموش در نظر گرفته شده شامل ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز خون، داروی هیدروکسیاوره و پیوند سلولهای بنیادی است.
ویژگیهای کارآزمایی
شواهد تا 19 سپتامبر 2016 موجود هستند. ما پنج کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده را یافتیم که در مجموع 660 شرکتکننده را وارد کرده بودند. سه کارآزمایی، ترانسفیوژنهای خون را با عدم استفاده از ترانسفیوژنهای خون مقایسه کرد و دو کارآزمایی ترانسفیوژنهای خون را با هیدروکسیاوره مقایسه کردند. کارآزماییها در فاصله بین سالهای 1998 تا 2016 منتشر شدند و کودکان و گاهی نوجوانان را انتخاب کردند؛ اکثریت بیماران یک شکل را از SCD (HbSS) داشتند. هیچ کارآزمایی پیوند سلولهای بنیادی را انتخاب نکرد.
تمام کارآزماییها بودجه دولتی دریافت کردند.
نتایج اصلی
در کودکان با سرعتهای TCD غیرطبیعی، ترانسفیوژنهای گلبول قرمز ممکن است خطر استروکهای خاموش را کاهش دهد، اما این امر در کودکان با سرعتهای TCD طبیعی تاثیر بسیار کمی داشته یا اصلا هیچ تاثیری نداشته است.
در کودکانی که در معرض خطر بالای ابتلا به استروک قرار دارند (سرعتهای غیرطبیعی TCD یا استروک خاموش قبلی)، ترانسفیوژنهای گلبول قرمز احتمالا خطر ابتلا به استروک بالینی را کاهش میدهد؛ ممکن است خطر سندرم حاد قفسهسینه و بحرانهای دردناک را کاهش دهد؛ اما ما اصلا مطمئن نیستیم که روی خطر مرگ هم تاثیر میگذارد یا خیر.
در کودکانی با سرعتهای طبیعی TCD و با سابقه استروک خاموش، ترانسفیوژنهای گلبول قرمز ممکن است کیفیت زندگی را بهبود بخشد، اما روی IQ تفاوت کمی گذاشته یا اصلا هیچ تفاوتی ایجاد نمیکند.
در کودکان و نوجوانانی که حداقل 12 ماه از ترانسفیوژنهای گلبول قرمز به طور منظم برای پیشگیری از یک استروک استفاده کردهاند، ادامه ترانسفیوژهای گلبول قرمز ممکن است خطر استروک خاموش را کاهش دهد، اما ما اصلا مطمئن نیستیم که آنها تاثیری روی خطر مرگ یا استروک بالینی دارند یا خیر.
در کودکان با ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز همراه با شلاسیون آهن (درمان برای حذف آهن اضافی) که استروک نداشتهاند، ما بسیار نامطمئن هستیم که آیا تبدیل درمان به هیدروکسیاوره با فلبوتومی (حذف خون برای کاهش آهن اضافی) تاثیری روی خطر استروک خاموش، استروک بالینی، مرگ، یا عوارض مرتبط با SCD دارد یا خیر.
برای کودکان و نوجوانان با ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز همراه با فرآوردههای آهن که دچار یک استروک بالینی شدهاند، ما بسیار نامطمئن هستیم که آیا تبدیل درمان به هیدروکسیاوره و فلبوتومی روی خطر استروک خاموش یا مرگومیر تاثیری میگذارد یا خیر. تبدیل درمان به هیدروکسیاوره و فلبوتومی ممکن است خطر عوارض مرتبط با SCD را افزایش دهد.
کیفیت شواهد
در کودکانی با خطر بالاتر ابتلا به استروک که قبلا در معرض ترانسفیوژنهای بلندمدت قرار نگرفتهاند، شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد مبنی بر این که ترانسفیوژنهای بلندمدت گلبول قرمز خطر استروک را کاهش میدهند. کیفیت شواهد برای بقیه پیامدها از جمله خطر انفارکتهای خاموش مغزی به دلیل کارآزماییهایی که در معرض خطر سوگیری بالا قرار داشتند و نیز به دلیل وجود تعداد کم کارآزماییها و تعداد کم شرکتکنندگانی که در کارآزماییها انتخاب شدند، از پایین تا بسیار پایین برآورد شد.