پیشینه
درمان ترکیبی که شامل شیمیدرمانی و به دنبال آن پرتودرمانی موضعی است، درمان استاندارد برای بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین (HL) محسوب میشود. بااینحال، با توجه به عوارض طولانیمدت آن مانند بدخیمیهای ثانویه، جایگاه پرتودرمانی اخیرا زیر سوال قرار گرفته و برخی از گروههای مطالعات بالینی در این موارد طرفدار استفاده از شیمیدرمانی به تنهایی هستند.
اهداف
ارزیابی اثرات شیمیدرمانی به تنهایی در مقایسه با شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی در بزرگسالان مبتلا به مراحل اولیه HL.
روش های جستجو
برای نسخه اولیه این مرور، بهمنظور دستیابی به کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCTs ؛randomised controlled trials) مربوط به مقایسه شیمیدرمانی به تنهایی با شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی از ژانویه 1980 تا نوامبر 2010 در منابع زیر به جستوجو پرداختیم: MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL و مجموعه مقالات کنفرانس (انجمن آمریکایی هماتولوژی، انجمن آمریکایی انکولوژی بالینی و سمپوزیوم بینالمللی لنفوم هوچکین). برای بهروزرسانی مرور ما در MEDLINE؛ CENTRAL و مجموعه مقالات کنفرانس تا دسامبر 2016 جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
هرگونه RCT را که به مقایسه شیمیدرمانی به تنهایی با شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی در بیماران مبتلا به مراحل اولیه HL پرداخته باشند وارد مطالعه کردیم. کارآزماییهایی را که بیش از 20 درصد از بیماران آنها مبتلا به مراحل پیشرفته بیماری بودند، از مطالعه کنار گذاشتیم. از آنجا که ارزش پرتودرمانی اضافهشده به شیمیدرمانی هنوز مشخص نیست، ما دورههای بیشتر شیمیدرمانی را نیز با گروه کنترل مقایسه کردیم. در این بهروزرسانی مرور، ما یک مقایسه دوم را نیز در مطالعه گنجاندیم و آن بررسی کارآزماییهایی با تعداد مختلف دورههای شیمیدرمانی بین گروههای مداخله و کنترل بود، و در هر دو گروه از یک رژیم شیمیدرمانی مشابه استفاده شد. کارآزماییهایی را که فقط کودکان را ارزیابی کرده بودند حذف کردیم، بنابراین در این بهروزرسانی مرور، فقط شامل کارآزماییهایی میشود که بزرگسالان را وارد کرده بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مرور به طور مستقل از هم دادهها را استخراج کرده و کیفیت کارآزماییها را ارزیابی کردند. بهمنظور دستیابی به اطلاعات از دسترفته با نویسندگان مطالعات تماس گرفتیم. برای اندازهگیری نتایج، از نسبت خطر (HR) برای بقای کلی (OS ؛overall survival) و بقای عاری از پیشرفت (PFS ؛progression-free survival) و از خطر نسبی (RR) برای میزان پاسخ استفاده کردیم. از آنجایی که همه کارآزماییها PFS را مطابق با تعاریف ما گزارش نکرده بودند، ما تمام نتایج مشابه (مثلا بقای عاری از حادثه) را به صورت کنترل تومور/ PFS ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
جستوجوی ما منجر به دستیابی به 5518 منبع بالقوه مرتبط شد. از این تعداد، ما 7 RCT را با مجموع 2564 بیمار در تجزیهوتحلیل گنجاندیم. برخلاف نسخه اولیه این مرور که شامل پنج کارآزمایی بود، ما کارآزماییهایی را که کودکان را تصادفیسازی کرده بودند حذف کردیم. در نهایت، ما یک کارآزمایی را از تجزیهوتحلیلهای قبلی حذف و سه کارآزمایی جدید را شناسایی کردیم.
پنج کارآزمایی با 1388 بیمار، استفاده از شیمیدرمانی را به تنهایی و شیمیدرمانی را همراه با پرتودرمانی باهم مقایسه کرده بودند، که تعداد دورههای شیمیدرمانی در هر دو گروه با هم برابر بود. اضافه شدن پرتودرمانی به شیمیدرمانی احتمالا تاثیر اندکی بر OS داشته یا بیتاثیر بود (HR: 0.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.22 تا 1.06؛ P = 0.07؛ شواهد با کیفیت متوسط) اما دو کارآزمایی دارای احتمال بالقوه خطر بالای سوگیری (bias) بودند که به علت تعداد زیاد بیمارانی بود که پرتودرمانی برنامهریزیشده دریافت نکرده بودند. پس از حذف این کارآزماییها در یک تجزیهوتحلیل مربوط به حساسیت، نتایج نشان داد که ترکیب شیمیدرمانی و پرتودرمانی توانسته میزان OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی به تنهایی، بهبود بخشد (HR: 0.31؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.19 تا 0.52؛ P < 0.00001؛ شواهد با کیفیت متوسط). برخلاف شیمیدرمانی تنها، استفاده از شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی توانست PFS را بهبود بخشد (HR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 0.72؛ P = 0.001؛ شواهد با کیفیت متوسط). در رابطه با مرگومیر ناشی از عفونت (RR: 0.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 8.06؛ P = 0.5؛ شواهد با کیفیت پایین)، مرگومیر ناشی از سرطان ثانویه (RR: 0.53؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.07 تا 4.29؛ P = 0.55؛ شواهد با کیفیت پایین) و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی (RR: 2.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.31 تا 27.55؛ P = 0.35؛ شواهد با کیفیت پایین)، شواهدی دال بر وجود تفاوت بین استفاده از شیمیدرمانی به تنهایی و استفاده از شیمیدرمانی به همراه پرتودرمانی وجود نداشت. درمورد پاسخ کامل به درمان (CRR ؛complete response rate) (RR: 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 1.25؛ P = 0.33؛ شواهد با کیفیت پایین)، هیچ شواهدی مبنیبر وجود تفاوت بین گروههای درمان نبود.
دو کارآزمایی با 1176 بیمار، ترکیبی از شیمیدرمانی به تنهایی و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی را، با تعداد مختلف دورههای شیمیدرمانی در هر دو دسته مقایسه کردند. OS تنها در یک کارآزمایی گزارش شده بود، استفاده از شیمیدرمانی به تنهایی (با چرخههای شیمیدرمانی بیشتر) ممکن است بتواند OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی، بهبود بخشد (HR: 2.12؛ 95% CI: 1.03 تا 4.37؛ P = 0.04؛ شواهد با کیفیت پایین). این کارآزمایی همچنین دارای احتمال بالقوه خطر بالای سوگیری بود که به علت تعداد زیاد بیمارانی بود که درمان برنامهریزی شده دریافت نکرده بودند. طبق شواهد، تفاوتی بین شیمیدرمانی به تنهایی و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی در مورد PFS وجود نداشت (HR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.14 تا 1.24؛ P = 0.12؛ شواهد با کیفیت پایین). پس از آنکه کارآزماییای که بیماران آن درمان برنامهریزی شده دریافت نکرده بودند از تجزیهوتحلیل حساسیت کنار گذاشته شد، نتایج نشان داد که ترکیب شیمیدرمانی و پرتودرمانی توانسته PFS را، در مقایسه با شیمیدرمانی تنها، بهبود بخشد (HR: 0.24؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.070 تا 0.88؛ P = 0.03؛ بر اساس یک کارآزمایی). در رابطه با مرگومیر ناشی از عفونت (RR: 6.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 132.34؛ P = 0.2؛ شواهد با کیفیت پایین)؛ مرگومیر ناشی از سرطان ثانویه (RR: 2.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.7 تا 7.03؛ P = 0.18؛ شواهد با کیفیت پایین) و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی (RR: 0.99؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.14 تا 6.90؛ P = 0.99؛ شواهد با کیفیت پایین)، تفاوتی بین استفاده از شیمیدرمانی به تنهایی و شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی وجود نداشت. میزان CRR گزارش نشده بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
این مرور سیستماتیک اثرات شیمیدرمانی به تنهایی و شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی را در بزرگسالان مبتلا به HL مقایسه میکند.
برای مقایسه این دو گروه با چرخههای شیمیدرمانی یکسان، شواهدی با کیفیت متوسط نشان داد که PFS در بیماران دریافت کننده شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی بالاتر از افرادی است که شیمیدرمانی را به تنهایی دریافت میکنند. افزودن پرتودرمانی به شیمیدرمانی احتمالا تاثیر بسیار کمی بر OS دارد یا تاثیری بر آن ندارد. تجزیهوتحلیل حساسیت که با حذف کارآزماییهایی که احتمال بالقوه خطر ابتلا به سوگیریهای دیگر در آنها بالا بود صورت گرفت، نشان داد که شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی توانسته OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی به تنهایی، ارتقاء بخشد.
برای مقایسه با تعداد سیکلهای شیمی درمانی مختلف بین گروهها، تاثیر روی OS و PFS مشخص نشد، زیرا کیفیت شواهد مربوط به این نتایج پایین بود.
خلاصه به زبان ساده
درمان مراحل اولیه لنفوم هوچکین
پیشینه
لنفوم هوچکین (HL) نوعی بدخیمی مربوط به سیستم لنفاوی است. این بیماری در کودکان و بزرگسالان رخ میدهد اما در دهه سوم زندگی شایعتر است. این بدخیمی یکی از قابل درمانترین انواع سرطان محسوب میشود. چهار مرحله از HL وجود دارد، مرحله I و II به عنوان مراحل اولیه HL و مراحل III و IV به عنوان مراحل پیشرفته در نظر گرفته میشوند. با استفاده از عوامل خطری مانند حضور یا عدم وجود بیماریهای بزرگ و حضور یا فقدان علائم B، مثل عرق شبانه یا تب، میتوان مرحله اولیه HL را به دو زیرگروه اولیه مطلوب و اولیه نامطلوب تقسیمبندی کرد. گزینههای درمان عبارتند از: شیمیدرمانی، پرتودرمانی یا هر دو. پرتودرمانی ممکن است عوارض جانبی ناشی از درمان بیشتری نسبت به شیمیدرمانی داشته باشد، از جمله بدخیمیهای ثانویه؛ این حداقل مربوط به فیلدهای درمانی بزرگی است که در گذشته استفاده میشده است. با اینحال، با فیلدهای مدرن و بسیار محدود درمان، خطر عوارض جانبی طولانیمدت ناشی از پرتودرمانی به طور قابلتوجهی کاهش یافته است.
سوال مطالعه مروری
این مرور سیستماتیک، بقای کلی (OS) و بقای عاری از پیشرفت (PFS) را در بزرگسالان مبتلا به مراحل اولیه HL پس از دریافت شیمیدرمانی به تنهایی یا شیمیدرمانی به همراه پرتودرمانی، مقایسه می کند.
ویژگیهای مطالعه
ما پایگاههای پزشکی مهم را مانند پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین و MEDLINE مورد جستوجو قرار دادیم. دو نویسنده مرور به طور جداگانه به غربالگری، خلاصهسازی و تجزیهوتحلیل نتایج پرداختند. این امر منجر به گنجاندن هفت کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده با مجموع 2564 بیمار شد.
شواهد ارائه شده تا دسامبر 2016 بهروز هستند.
نتایج اصلی
برای مقایسه شیمیدرمانی به تنهایی و شیمیدرمانی به علاوه پرتودرمانی، با همان تعداد از چرخههای شیمیدرمانی در هر دو گروه، این مرور سیستماتیک هیچ مدرکی دال بر وجود تفاوت در مورد OS بین مداخلات نیافت، هرچند، دو کارآزمایی این مرور بطور بالقوه در معرض خطر بالایی از سوگیری قرار داشتند، که به علت تعداد زیاد بیمارانی بود که پرتودرمانی برنامهریزی شده دریافت نکرده بودند. پس از حذف این دو کارآزمایی از تجزیهوتحلیلهای بعدی، OS در بزرگسالانی که شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی دریافت کرده بودند بالاتر از افرادی بود که شیمیدرمانی را به تنهایی دریافت کرده بودند. PFS نیز در بزرگسالانی که شیمیدرمانی به همراه پرتودرمانی دریافت میکردند بالاتر بود. اکثر کارآزماییها عوارض جانبی (AEها) را گزارش داده بودند اما به روشهای مختلف. با توجه به ناکافی بودن اطلاعات قابل مقایسه، ما روی برخی عوارض جانبی که مورد توجه این مطالعه بود، تمرکز کردیم. در رابطه با مرگومیر ناشی از عفونت، مرگومیر ناشی از سرطان ثانویه و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی، هیچ تفاوتی بین گروههای درمان وجود نداشت. برای میزان پاسخ کامل به درمان (CRR) هیچ شواهدی مبنیبر وجود تفاوت بین گروههای درمان وجود نداشت.
برای مقایسه شیمیدرمانی تنها و شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی با تعداد مختلف چرخههای شیمیدرمانی بین دو گروه درمان، OS فقط در یک کارآزمایی گزارش شده بود. استفاده از شیمیدرمانی به تنهایی ممکن است بتواند OS را، در مقایسه با شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی، بهبود بخشد. در رابطه با PFS هیچ تفاوتی بین گروههای درمانی وجود نداشت. پس از حذف یک کارآزمایی با بیمارانی که درمان برنامهریزی شده دریافت نکردهبودند، نتایج نشان داد که شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی PFS را بهبود میبخشد. در مورد مرگومیر ناشی از عفونت، مرگومیر ناشی از سرطان ثانویه و مرگومیر ناشی از بیماری قلبی، هیچ شواهدی حاکی از وجود تفاوت بین گروههای درمان وجود نداشت. میزان CR گزارش نشده بود.
کیفیت شواهد
با تعداد یکسان چرخههای شیمیدرمانی در هر دو گروه، ما کیفیت شواهد مربوط به OS و PFS را متوسط، برای AEs و CR را پایین برآورد کردیم.
برای تعداد مختلف چرخههای شیمیدرمانی بین گروههای درمانی، ما کیفیت شواهد مربوط به OS؛ PFS و AE را پایین در نظر گرفتیم.
نتیجهگیری
این مرور سیستماتیک اثرات شیمیدرمانی به تنهایی و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی را در بزرگسالان مبتلا به مراحل اولیه HL مقایسه میکند.
در مقایسه با تعداد چرخههای یکسان شیمیدرمانی در هر دو گروه درمان، ما به شواهدی با کیفیت متوسط دست یافتیم که نشان میداد PFS در بیمارانی که شیمیدرمانی همراه با پرتودرمانی دریافت کرده بودند بالاتر از افرادی است که شیمیدرمانی را به تنهایی دریافت میکنند. اضافه کردن پرتودرمانی به شیمیدرمانی احتمالا تاثیری بر OS ندارد یا تاثیر آن بسیار کم است. انجام تجزیهوتحلیل پس از حذف کارآزماییهایی با احتمال بالقوه بالای خطر سوگیری، نشان داد که شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی میتواند OS را بهبود بخشد (کیفیت شواهد هر دو تجزیهوتحلیل متوسط).
به دلیل کیفیت پایین شواهد نتایج مربوط به مقایسه شیمیدرمانی به تنهایی و شیمیدرمانی به اضافه پرتودرمانی با تعداد مختلف سیکلهای شیمیدرمانی بین دو گروه درمان، تاثیر آن بر OS و PFS مشخص نشد.