جلد 2017 -                   جلد 2017 - صفحات 0-0 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Janus C Jakobsen, Emil Eik Nielsen, Joshua Feinberg, Kiran Kumar Katakam, Kristina Fobian, Goran Hauser, et al et al . Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C. 3. 2017; 2017
URL: http://cochrane.ir/article-1-1966-fa.html
پیشینه
میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت C رنج می‌برند، که می‌تواند منجر به بیماری شدید کبدی، سرطان کبد و مرگ شود. ضدویروس‌ها با عملکرد مستقیم (DAAs)، به عنوان مثال سوفوسبوویر (Sofosbuvir)، مداخلات نسبتا جدید و گران‌قیمتی برای هپاتیت C مزمن هستند و نتایج اولیه نشان می‌دهند که DAA‌ها می‌توانند ویروس هپاتیت (HCV) C را در خون ریشه‌کن کنند (پاسخ ویروسی پایدار). پاسخ‌های ویروسی پایدار (SVR) توسط محققان و سازمان‌های نظارتی به عنوان یک پیامد جایگزین برای موربیدیتی و مرگ‌ومیر استفاده می‌شود که فقط بر اساس شواهد مشاهده‌ای به دست آمده است. بااین‌حال، هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای وجود نداشته است که استفاده از آن را معتبر کرده باشد.
اهداف
ارزیابی منافع و آسیب‌های DAAها در افراد مبتلا به HCV مزمن.
روش های جستجو
ما برای یافتن همه کارآزمایی‌های منتشر شده و منتشر نشده، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (Cochrane Hepato‐Biliary Group Controlled Trials Register)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ LILACS و BIOSIS؛ پایگاه اطلاعات منابع زیست- پزشکی چین (CBM ؛Chinese Biomedical Literature Database)؛ اطلاعات دانش شبکه‌ای چین (CNKI ؛China Network Knowledge Information)؛ پایگاه مجلات علمی چین (VIP ؛Chinese Science Journal Database)؛ Google Scholar؛ پایگاه اطلاعاتی (TRIP) The Turning Research into Practice Database؛ ClinicalTrials.gov؛ آژانس دارویی اروپا (EMA ؛European Medicines Agency) (www.ema.europa.eu/ema/)؛ پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO International Clinical Trials Registry Platform) (www.who.int/ictrp)؛ سازمان غذا و دارو (FDA ؛Food and Drug Administration) (www.fda.gov) و منابع شرکت‌های داروسازی را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر نشده جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در اکتبر 2016 انجام گرفتند.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به مقایسه DAA‌ها در مقابل عدم مداخله یا دارونما، به تنهایی یا با مداخلات هم‌زمان، در بزرگسالان مبتلا به HCV مزمن پرداختند. ما کارآزمایی‌ها را بدون در نظر گرفتن نوع انتشار، وضعیت انتشار و زبان انتخاب کردیم.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه ما عبارت بودند از موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C، عوارض جانبی جدی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه ما عبارت بودند از مرگ‌ومیر به هر علت، آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو - رنال، آنسفالوپاتی کبدی، کارسینومای هپاتوسلولار، عوارض جانبی غیرجدی (هر کدام به صورت جداگانه گزارش شدند) و SVR. ما به‌طور سیستماتیک خطر‌های سوگیری (bias) را ارزیابی کردیم، تجزیه‌و‌تحلیل دنباله‌ای کارآزمایی را انجام دادیم و از روش هشت مرحله‌ای برای ارزیابی آستانه‌ها از نظر اهمیت آماری و بالینی پیروی کردیم. ما با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت شواهد) کیفیت کلی شواهد را ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
ما در مجموع 138 کارآزمایی را انتخاب کردیم که در آن‌ها 25232 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند. این کارآزمایی‌ها به‌طور کلی کوتاه‌مدت و عمدتا برای ارزیابی اثر درمان بر SVR طراحی شده بودند. این کارآزمایی‌ها 51 نوع مختلف DAA را ارزیابی کردند. از این تعداد، 128 کارآزمایی دارونمای همسان‌سازی را در گروه کنترل به کار گرفتند. همه کارآزمایی‌های انتخاب شده در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. 84 کارآزمایی شامل DAAهایی بودند که در بازار موجود بوده یا در حال توسعه هستند (13466 شرکت‌کننده). 57 کارآزمایی DAAهایی را تجویز ‌کردند که توزیع آن‌ها در بازار متوقف شده یا از بازار خارج شده بودند. جمعیت مورد مطالعه در 95 کارآزمایی دریافت کنندگان درمان ساده بودند، که در 17 کارآزمایی مواجهه با درمان داشتند و شامل افراد دریافت کننده درمان تحت بررسی و درمان ساده در 24 کارآزمایی بودند. ژنوتیپ‌های HCV عبارت بود از ژنوتیپ 1 (119 کارآزمایی)، ژنوتیپ 2 (8 کارآزمایی)، ژنوتیپ 3 (6 کارآزمایی)، ژنوتیپ 4 (9 کارآزمایی) و ژنوتیپ 6 (1 کارآزمایی). ما 2 کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم.
ما نمی‌توانیم به‌طور قطع اثر DAA‌های موجود در بازار یا در حال توسعه را بر پیامد اولیه موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C یا مورتالیتی به هر علت تعیین کنیم. هیچ داده‌ای مربوط به موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C وجود نداشت و در مورد مرگ‌ومیر فقط داده‌های محدودی از 11 کارآزمایی به دست آمد (DAA 2377/15 (0.63%) در مقابل 617/1 کنترل (0.16%)؛ OR: 3.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 26.18؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). تجزیه‌و‌تحلیل دنباله‌ای کارآزمایی درباره این پیامد انجام نشد.
شواهد با کیفیت بسیار پایین وجود دارد که نشان می‌دهد DAA‌های موجود در بازار یا DAA‌های در حال توسعه عوارض جانبی جدی را تحت تاثیر قرار نمی‌دهند (DAA: 5.2% در مقابل کنترل: 5.6%؛ OR: 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 1.15؛ 15817 شرکت‌کننده؛ 43 کارآزمایی). تجزیه‌و‌تحلیل دنباله‌ای کارآزمایی نشان داد که برای رد این یافته که DAA‌ها خطر نسبی عوارض جانبی جدی را در مقایسه با دارونما تا 20% کاهش می‌دهند، اطلاعات کافی وجود دارد. فقط DAA‌ ایی که در زمان انجام متاآنالیز به‌طور جداگانه کاهش خطر عوارض جانبی جدی را نشان داد، سیمپریور (simeprevir) بود (OR: 0.62؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 0.86). بااین‌حال، تجزیه‌و‌تحلیل دنباله‌ای کارآزمایی نشان داد که اطلاعات کافی برای تأیید یا رد کاهش 20 درصدی خطر نسبی وجود ندارد و هنگامی‌‌که یک کارآزمایی با یک نتیجه بیش‌از حد (extreme) از مطالعه حذف شد، نتایج متاآنالیز هیچ شواهدی را از تفاوت نشان نداد.
DAAهای موجود در بازار یا DAAهای در حال توسعه ممکن است خطر عدم وجود SVR را از 54.1% در افراد درمان نشده تا 23.8% در افراد درمان شده با DAA کاهش دهد (OR: 0.44؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37 تا 0.52؛ 6886 شرکت‌کننده؛ 32 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پایین). تجزیه‌و‌تحلیل دنباله‌ای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.
فقط 84/1 کارآزمایی در مورد DAAهای بازار یا DAAهای در حال توسعه، اثرات DAAها را بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت ارزیابی کرد (نمره ذهنی SF-36 و نمره فیزیکی SF-36).
شواهد ناکافی از کارآزمایی‌های در مورد حذف یا قطع DAAهای برای تعیین تاثیر آن‌ها بر میزان موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C و مرگ‌ومیر به هر علتی وجود داشت (OR: 0.64؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 1.79؛ 5 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). با‌این‌حال، این DAAها به نظر می‌رسد خطر عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد (OR: 1.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.22 تا 1.73؛ 29 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). تجزیه‌و‌تحلیل دنباله‌ای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.
هیچ‌کدام از این 138 کارآزمایی داده‌های مفیدی را برای ارزیابی اثرات DAA‌ها بر پیامدهای ثانویه باقیمانده (آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو - رنال، آنسفالوپاتی کبدی و کارسینومای هپاتوسلولار) ارائه نکردند.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
شواهد مربوط به پیامدهای اصلی مطلوب ما از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت به دست می‌آید و ما نمی‌توانیم تأثیر درمان طولانی‌مدت را با DAA‌ها تعیین کنیم. نرخ موربیدیتی و مرگ‌ومیر ناشی از هپاتیت C مشاهده شده در کارآزمایی‌های نسبتا کم هستند و ما در مورد این‌که چگونه DAA‌ها این پیامد را تحت تاثیر قرار می‌دهند، نامطمئن هستیم. به‌طور کلی شواهد با کیفیت بسیار پایینی وجود دارد که نشان می‌دهد DAA‌های موجود در بازار یا DAA‌های در حال توسعه عوارض جانبی جدی را تحت تاثیر قرار نمی‌دهند. شواهد کافی برای قضاوت در مورد این‌که آیا DAA‌ها اثرات سودمند یا مضری بر سایر پیامدهای بالینی HCV مزمن دارند یا خیر وجود ندارد. سیمپریور ممکن است اثر سودمندی بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشد. در تمام تجزیه‌و‌تحلیل‌های باقی‌مانده، ما نه توانستیم این موضوع را که DAA‌ها دارای اثرات بالینی بودند، تأیید کنیم و نه توانستیم آن را رد کنیم. DAA‌ها ممکن است تعداد افراد مبتلا به ویروس قابل تشخیص را در خون کاهش دهند اما ما شواهد کافی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده نداریم که ما را قادر به درک این کند که چگونه SVR پیامدهای بالینی درازمدت را تحت تاثیر قرار می‌دهد. SVR همچنان یک پیامد است که نیاز به اعتبارسنجی مناسب در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده دارد.
خلاصه به زبان ساده
ضدویروس‌ها با عملکرد مستقیم برای هپاتیت مزمن C
پیشینه
میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت C رنج می‌برند، هپاتیت ممکن است منجر به بیماری شدید کبد، سرطان کبد و مرگ شود. مداخلات متعدد قبلی مبتنی بر اینترفرون برای هپاتیت C مورد استفاده قرار گرفته‌اند اما تاثیر هیچ یک از این مداخلات بر پیامدهای بیمارمحور ثابت نشده و مصرف آن‌ها با اثرات جانبی جدی همراه بود. DAA‌ها مداخلات نسبتا جدید اما گران‌قیمتی برای هپاتیت C هستند و نتایج اولیه نشان داده‌اند که به نظر می‌رسد DAAها ویروس هپاتیت C خون (پاسخ ویروسی پایدار) را بسیار بیشتر ریشه‌کن می‌کنند. علاوه‌براین، به نظر می‌رسد این عوامل باعث ایجاد اثرات جانبی جدی بسیار کم‌تری می‌شوند. در این مرور کاکرین، شواهدی از اثرات بالینی DAA‌ها برای هپاتیت C مورد بررسی قرار گرفت.

ویژگی‌های مطالعه
 
ما 138 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده را انتخاب کردیم. همه کارآزمایی‌های انتخاب شده در معرض خطر سوگیری قرار داشتند. این 138 کارآزمایی از 51 نوع مختلف DAAها استفاده کردند. از این تعداد، 84 کارآزمایی، DAA‌های موجود را در بازار یا DAA‌های در حال توسعه را ارزیابی کردند؛ 57 کارآزمایی مربوط به DAA‌های موجود که از توسعه یا از بازار حذف شدند. کارآزمایی‌ها از سال 2004 تا 2016 انجام شدند. این کارآزمایی‌ها در سراسر جهان از جمله در 34 کشور مختلف انجام شدند. ما 17 کارآزمایی را انتخاب کردیم که در آن‌ها همه شرکت‌کنندگان قبل از اینکه برای کارآزمایی انتخاب شوند، سابقه درمان هپاتیت C داشتند (درمان تحت بررسی). 95 کارآزمایی وجود داشت که فقط شرکت‌کنندگانی را انتخاب کردند که قبلا برای هپاتیت C تحت درمان قرار نگرفته بودند (درمان ساده). دوره‌های مداخله از یک روز تا 48 هفته با میانگین 14 هفته متغیر بود. دوره مداخله ترکیبی و دوره پیگیری بین 1 روز تا 120 هفته با میانگین 34 هفته بود.

نتایج اصلی
ما نمی‌توانیم به‌طور قطع اثر DAA‌ها را بر میزان موربیدیتی ناشی از هپاتیت C یا مرگ به هر علت تعیین کنیم. هیچ داده‌ای در مورد میزان موربیدیتی ناشی از هپاتیت C وجود نداشت و در طی این کارآزمایی‌ها، موارد اندکی از مرگ‌و‌میر رخ داد (15 مورد مرگ / 2377 شرکت‌کننده بیمار به عامل آنتی‌ویروس مستقیم (0.63%) در مقابل 1 مورد مرگ / 617 شرکت‌کننده کنترل (0.16%)، شواهد با کیفیت بسیار پایین). بر اساس شواهد با کیفیت بسیار پایین، 5.2% فرد درمان شده با DAA در مقابل 5.6% شرکت‌کننده که در طول دوره مشاهده درمان نشدند، دارای یک یا چند عارضه جانبی جدی بودند.
هنگامی‌‌که تجزیه‌و‌تحلیل به صورت جداگانه انجام گرفت، سیمپریور تنها عامل ضدویروسی با عملکرد مستقیم بود که در هنگام ارزیابی خطر یک عارضه جانبی جدی اثرات سودمندی نشان داد. اما تجزیه‌و‌تحلیل‌های ما، نشان داد که اعتبار این نتیجه سوال‌برانگیز است و «بازی شانس» ممکن است علتی برای این تفاوت باشد. اطلاعات کافی برای تعیین این‌که آیا اثری از DAA‌ها بر سایر پیامدهای بالینی مرتبط با آن وجود دارد، وجود نداشت. نتایج ما تایید می‌کند که به نظر می‌رسد DAA‌ها تعداد افرادی را که در خون آن‌ها ویروس هپاتیت C وجود دارد از 54.1% در افراد درمان نشده به 23.8% در افراد درمان شده، کاهش می‌دهد. از آن‌جایی که کاهش ویروس هپاتیت C قابل تشخیص در جریان خون تنها یک تست خون است، این مطالعات نمی‌توانند به خوبی بیان کنند که این نتیجه در طولانی‌مدت به چه معناست.

کیفیت شواهد
با توجه به محدودیت‌های متعدد (به عنوان مثال عدم آشکار شدن، عدم وجود اطلاعات مرتبط، داده‌های گم شده، پروتکل منتشر نشده) ما کیفیت شواهد این مرور را بسیار پایین یا پایین ارزیابی کردیم. نخست، تمام کارآزمایی‌ها و نتایج پیامد در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند، به این معنی که نتایج ما احتمالا اثرات مفید DAAها را بیش از حد انتظار و اثرات مضر بالقوه را کم‌تر از حد انتظار برآورد کردند. دوم، داده‌های محدودی در مورد بسیاری از پیامدهای بالینی ما وجود داشت، یعنی، فقط داده‌های مرتبط بالینی برای متاآنالیز مرگ‌ومیر به هر علتی و عوارض جانبی جدی وجود داشت، و داده‌های مربوط به آن‌ها کم بود. هیچ کارآزمایی بلندمدتی وجود ندارد که این موضوع را که آیا درمان با DAA موجب بهبود موربیدیتی و مرگ‌ومیر می‌شود، ارزیابی کند.

(512 مشاهده)
متن کامل [PDF 4 kb]   (48 دریافت)    

پذیرش: 1395/7/10 | انتشار: 1396/6/27