درمان نگهدارنده با بتا₂‐آگونیست‌های طولانی‌‐اثر و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (LABA/ICS) می‌توانند نشانه‌های آسم را بهبود بخشیده و باعث کاهش موارد عود حملات شوند، اما گزینه‌های درمانی محدودی برای افرادی در دسترس است که با ترکیبات LABA/ICS به کنترل بیماری نمی‌رسند. آنتاگونیست‌های موسکارینی طولانی‌‐اثر (long‐acting muscarinic antagonist; LAMA) کلاسی از داروهای استنشاقی هستند که در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه موثر بوده و حالا برای افراد مبتلا به آسم هم در دسترس قرار گرفته‌اند تا همراه LABA/ICS استنشاقی استفاده شوند.

بررسی تاثیرات افزودن آنتاگونیست‌های موسکارینی طولانی‌‐اثر (LAMA) به ترکیب بتا₂‐آگونیست‌ها و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (LABA/ICS) در بزرگسالانی که آسم آن‌ها با LABA/ICS به خوبی کنترل نشده است.

کارآزمایی‌هایی را در پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی کاکرین تا ژانویه 2016 بررسی کردیم. همچنین ClinicalTrials.gov، پورتال کارآزمایی‌های سازمان جهانی بهداشت (WHO)، و فهرست منابع دیگر مطالعات مروری را جست‌وجو کردیم، و با نویسندگان کارآزمایی‌ها برای دریافت اطلاعات بیشتر تماس گرفتیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) گروه‐موازی را با حداقل دوره زمانی 12 هفته در نظر گرفتیم. مطالعات در صورتی معیارهای ورود را داشتند که LAMA را به عنوان درمان کمکی به LABA/ICS در مقابل LABA/ICS تنها برای بزرگسالان مبتلا به آسم مقایسه کردند. مطالعاتی را که به‌صورت متن کامل گزارش شدند، مواردی را که فقط به‌صورت چکیده منتشر شدند، و داده‌های منتشرنشده را وارد کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از عودهای نیازمند به کورتیکواستروئیدهای خوراکی (oral corticosteroid; OCS)، اقدامات معتبر کنترل آسم، و عوارض جانبی جدی (شامل مورتالیتی).

دو نویسنده مطالعه مروری جست‌وجوها را غربالگری کرده و به‌طور جداگانه جزییات مربوط به احتمال سوگیری (bias) و داده‌های عددی را استخراج کردند. داده‌های دو‐حالتی را با نسبت شانس (OR) و داده‌های پیوسته را با میانگین تفاوت (MD) با استفاده از مدل اثرات‐تصادفی آنالیز کردیم. پیامدها را با استفاده از درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) رتبه‌بندی کردیم.

چهار کارآزمایی دوسو‐کور و دوسو‐ساختگی (double‐dummy) را یافتیم که LAMA را با دارونما (placebo) مقایسه کردند و شامل 1197 فرد مبتلا به آسم بودند که ترکیب LABA/ICS را دریافت کردند. یکی از کارآزمایی‌ها طراحی شد تا گلیکوپیرونیوم بروماید (glycopyrronium bromide) را بررسی کند اما پیش از ورود بیماران متوقف شد، و سه کارآزمایی دیگر تیوتروپیوم بروماید (tiotropium bromide) (غالبا با دوز 5 میکروگرم یک بار در روز از طریق رسمیپات (Respimat)) را تا حدود 48 تا 52 هفته مطالعه کردند. میانگین حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV₁) در افراد حاضر در این کارآزمایی‌ها معادل 55% حد مورد انتظار بود، که نشانگر وخامت آسم آن‌ها بود.

افرادی که به‌طور تصادفی انتخاب شدند تا تیوتروپیوم کمکی را به رژیم درمانی خود اضافه کنند، نسبت به کسانی که فقط LABA/ICS را دریافت کردند، تعداد عودهای کمتری داشتند تا نیاز به درمان با کورتیکواستروئیدهای خوراکی پیدا کنند، اما فاصله اطمینان هیچ تفاوتی را منتفی نکرد (OR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.02؛ شواهد با کیفیت متوسط). در طول 48 هفته، 328 مورد از هر 1000 بیماری که LABA/ICS معمول خود را مصرف کردند، برای کنترل یک عود حاد بیماری نیازمند مصرف کورتیکواستروئید خوراکی شدند، در حالی که در مصرف‌کنندگان تیوتروپیوم کمکی، این تعداد معادل 271 نفر بود (95% CI؛ 218 تا 333 در هر 1000). نتایج آنالیزهای مقایسه‌‌کننده تعداد عودها به ازای هر بیمار در هر گروه (نسبت میزان (rate ratio)) و زمان سپری‌شده تا بروز اولین عود (خطر نسبی (hazard ratio)) هماهنگ با نتیجه اصلی بودند. زمانی که حداقل تفاوت بالینی مهم در مقیاس معادل 0.5 در نظر گرفته شد، کیفیت زندگی بر اساس پرسش‌نامه کیفیت زندگی آسم (Asthma Quality of Life Questionnaire; AQLQ) برای کسانی که تیوتروپیوم کمکی را مصرف کردند، بهتر از کسانی نبود که LABA/ICS تنها را استفاده کردند (MD: 0.09؛ 95% CI؛ 0.03‐ تا 0.20)، و شواهد مبنی بر افزایش یا کاهش عوارض جانبی جدی تیوتروپیوم در این جمعیت متناقض بود (OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.24 تا 1.47؛ I² = 76%).

در پیامدهای ثانویه، تشدیدهای حملات که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند آنقدر اندک بودند که نمی‌توان گفت تیوتروپیوم به تنهایی برای LABA/ICS مفید بود یا خیر. شواهدی با کیفیت بالا وجود داشت که مزایایی را برای عملکرد ریه (از طریق FEV₁ و ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC)) و مزایای بالقوه کوچک را برای کنترل آسم نشان دادند. افرادی که تیوتروپیوم کمکی دریافت کردند احتمال کمتری داشت که دچار عوارض جانبی غیر‐جدی شوند.

تیوتروپیوم کمکی ممکن است فوایدی بیشتر از LABA/ICS تنها در کاهش نیاز به استروئیدهای خوراکی نجات‌بخش در افراد مبتلا به آسم شدید داشته باشد. تاثیر مداخله نامشخص بود، و هیچ شواهدی برای دیگر محصولات LAMA وجود نداشت. مزایای احتمالی مداخله بر کیفیت زندگی ناچیز بود، و شواهد مربوط به تاثیر آن بر عوارض جانبی جدی متناقض بود. احتمالا مزایای اضافی کوچکی برای تیوتروپیوم Respimat با دوز 5 میکروگرم در روز نسبت به LABA/ICS تنها بر عملکرد ریه و کنترل آسم و عوارض جانبی غیر‐جدی کمتری وجود دارد. مزیت تیوتروپیوم کمکی در دفعات بستری شدن در بیمارستان، علیرغم کارآزمایی‌ها یک‐ساله، هنوز ناشناخته باقی مانده است.

کارآزمایی‌های در حال انجام و کارآزمایی‌های آینده باید به‌طور شفاف سابقه دارویی شرکت‌کنندگان را توصیف کنند تا به پزشکان در قضاوت‌شان در مورد اینکه یافته‌ها چه رابطه‌ای با مراقبت گام‐به‐گام دارند، کمک کنند. اگر مطالعات، LAMA را غیر از تیوتروپیوم Respimat برای آسم امتحان کنند، باید حداقل شش ماه طول زمان انجام‌شان باشد و از پیامدهای معتبر و پذیرفته شده استفاده کنند تا امکان مقایسه بی‌خطری (safety) و اثربخشی ترکیبات مختلف را فراهم کنند.