BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
URL: http://cochrane.ir/article-1-1684-fa.html
, Eva Segelov , Rachel SH Wong , Annabel Smith , Rebecca A Herbertson , Bob T. Li , Niall Tebbutt , Timothy Price , Nick Pavlakis
تعیین سودمندی، پروفایل ایمنی، و مضرات بالقوه حاصل از استفاده از مهار کنندههای EGFR در درمان افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال بهصورت تکی، ترکیب با کموتراپی، یا با سایر عوامل بیولوژیکی (biological agents).
پیامد اولیه مورد نظر عبارت بود از بقای بدون پیشرفت بیماری (progression‐free survival)؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: بقای کلی (overall survival; OS)، نرخ پاسخ تومور (tumour response rate)، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی.
برای این آنالیز، 33 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده (15,025 شرکتکننده) را، شامل کارآزماییهایی از هر دو نوع EGFR MAb و EGFR TKI شناسایی کردیم. مروری بر مطالعات حاکی از معنیدار بودن خطر سوگیری (bias) به ویژه در ارتباط با خطر سوگیری انتخاب (15/33 دارای خطر غیر‐شفاف، 1/33 دارای خطر بالا)، سوگیری اجرا (9/33 دارای خطر غیر‐شفاف و 9/33 دارای خطر بالا)، و سوگیری تشخیص (7/33 دارای خطر غیر‐شفاف و 11/33 دارای خطر بالا) در آنها بود.
افزودن EGFR MAb به درمان استاندارد، بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.82؛ شواهد با کیفیت بالا)، بقای کلی (HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.98؛ شواهد با کیفیت بالا)، و نرخ پاسخ (OR: 2.41؛ 95% CI؛ 1.70 تا 3.41؛ شواهد با کیفیت بالا) را در جمعیت مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی، بهبود بخشید. احتمالا به دلیل تجمع مطالعات بررسی کننده استفاده از EGFR MAb در خطوط مختلف درمانی، در هر سه آنالیز به ناهمگونی آماری معنیداری رسیدیم (بقای بدون پیشرفت بیماری: I2 = 76%؛ بقای کلی: I2 = 40%؛ نرخ پاسخ: I 2 = 77%). نرخ سمیّت کلی درجه 3 و 4، اسهال و بثورات پوستی افزایش یافتند (برای هر سه پیامد، شواهد با کیفیت متوسط)، اما هیچ شواهدی مبنی بر افزایش نرخ نوتروپنی (neutropenia) وجود نداشت.
افزودن EGFR MAb به درمان استاندارد، بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.75؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بقای کلی (HR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.67 تا 0.88؛ شواهد با کیفیت بالا) را برای جمعیت با RAS گسترش یافته از نوع وحشی (بدون موتاسیون در KRAS یا NRAS)، بهبود بخشید. نرخ پاسخ نیز بهبود یافت (OR: 4.28؛ 95% CI؛ 2.61 تا 7.03؛ شواهد با کیفیت متوسط). احتمالا به دلیل تجمیع مطالعاتی که روی ترکیب EGFR MAb با کموتراپی انجام شده و مطالعات مونوتراپی (monotherapy)، در بقای بدون پیشرفت بیماری به ناهمگونی آماری معنیداری (I2 = 61%) رسیدیم.
ما در مقایسه EGFR MAb با بواسیزوماب (bevacizumab) هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف معنیدار به لحاظ آماری از نظر بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت بالا) یا بقای کلی (HR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.01؛ شواهد با کیفیت متوسط) نیافتیم. احتمالا به دلیل تجمیع مطالعات خط اول (first‐line) و خط دوم (second‐line)، در آنالیز بقای کلی به ناهمگونی آماری معنیداری رسیدیم (I2 = 51%).
افزودن EGFR TKI به درمان استاندارد در شرکتکنندگان غیر‐منتخب از نظر مولکولی، هیچ مزیتی را در مجموعههای دادهای محدود شده نشان نداد (متاآنالیز اجرا نشد). افزودن EGFR MAb به بواسیزوماب به علاوه کموتراپی در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی، هیچ یک از پیامدهای بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.29؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، بقای کلی (HR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.47؛ شواهد با کیفیت پائین) یا نرخ پاسخ (OR: 1.20؛ 95% CI؛ 0.67 تا 2.12؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) را بهبود نبخشید، اما سمیّت را افزایش داد (OR: 2.57؛ 95% CI؛ 1.45 تا 4.57؛ شواهد با کیفیت پائین). در اکثر تحلیلها، به ناهمگونی معنیداری میان مطالعات رسیدیم.
اطلاعات ناقصی درباره کیفیت در مطالعات شناسایی شده گزارش شد.
نقش مهار کنندههای گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) در درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال
پیشینه
سرطان کولون یا رکتوم که به سایر ارگانهای بدن تسری مییابد (سرطان متاستاتیک کولورکتال)، وضعیت شایعی است که معمولا با عمل جراحی قابل برداشتن نیست. درمان اصلی این وضعیت شیمیدرمانی (chemotherapy)، درمان هدفمند (targeted therapy) (از جمله مهار کنندههای گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (epidermal growth factor receptor; EGFR)، موضوع این مرور)، یا هر دو، است. EGFR پروتئینی است که در سلولهای ایفا کننده نقش حیاتی در افزایش رشد سلولی، یافت میشود. آنتیبادیهای مونوکلونال (monoclonal antibodies) مولکولهایی هستند که به منظور اتصال به یک نوع خاص از پروتئین برای تسهیل یا کاهش فعالیت در ناحیه اطراف پروتئین ساخته میشوند. آنتیبادیهای مونوکلونال EGFR؛ (EGFR MAb) از جمله ستوکسیماب (cetuximab)، و پانیتوموماب (panitumumab)، بهطور خاص EGFR را هدف گرفته و آن را مسدود کرده و به این ترتیب رشد سلول سرطانی را متوقف میکنند. تحقیقات نشان دادهاند که افراد دچار موتاسیون (تغییرات ژنی) در KRAS (ژنی مربوط به EGFR) ممکن است از این داروها منتفع نشوند («موتاسیون KRAS»)، اما افرادی که دچار موتاسیون نشدهاند («نوع وحشی KRAS») از این دارو سود میبرند. تحقیقات اخیر نیز حاکی از آن است که افراد دچار موتاسیون در یک ژن مرتبط دیگر (NRAS) ممکن است از هیچ یک از این داروها منتفع نشوند، به این معنی که نیاز است بیماران در هیچ یک از KRAS یا NRAS دچار موتاسیون نشده باشند (موارد دیگر تحت عنوان «نوع وحشی RAS گسترده» شناخته میشود).
نوع دیگری از داروی مسدود کننده EGFR تحت عنوان مهار کننده تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitor; EGFR TKI) (برای مثال ارلوتینیب (erlotinib) و جفیتینیب (gefitinib)) در درمان سرطان ریه با موتاسیونهای EGFR اثربخش است، اما مزیت آن در درمان سرطان کولورکتال مشخص نیست.
اهداف
تعیین مزایا و مضرات EGFR MAb و EGFR TKI در درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال. هدف اولیه ما بررسی این بود که این داروها زمان سپری شده قبل از پیشرفت بیماری (رشد بیماری، معمولا به صورت رشد بیشتر از 20% یا ایجاد یک متاستاز جدید تعریف میشود) را طولانی میکنند یا خیر، همچنین ما تاثیر داروها را بر افزایش بقا، کوچک شدن تومور، یا بروز عوارض جانبی (بهویژه بثورات پوستی (rash) یا اسهال (diarrhoea)) ارزیابی کردیم.
بررسی مطالعه
شواهد مربوط به مهار کنندههای EGFR را در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مرور کردیم. مطالعات تصادفیسازیشدهای را انتخاب کردیم که به مقایسه افراد دریافت کننده درمان استاندارد با افراد دریافت کننده درمان استاندارد به علاوه مهار کننده EGFR (هر دو نوع دارو با استفاده متداولتر (EGFR MAb) یا داروی با استفاده کمتر متداول (EGFR TKI)) پرداخته بودند. تا سپتامبر 2016 به جستوجوی مطالعات منتشر شده پرداختیم و 33 مطالعه را شامل 15,025 شرکت کننده شناسایی کردیم، 27 مطالعه از این تعداد به بررسی EGFR MAbها و 6 مطالعه به بررسی EGFR TKIها پرداخته بودند.
نتایج اصلی
یافته اصلی ما این بود که اضافه کردن داروهای EGFR MAb به درمان استاندارد در افرادی که تومور آنها از نوع وحشی KRAS بود، خطر پیشرفت بیماری را تا 30% کاهش میدهد. خطر مرگ در این افراد تا 12% کاهش (یعنی بیماران برای مدت طولانیتری زندگی میکنند)، و شانس کوچک شدن سایز تومور از 31% تا 46% افرایش مییابد. در افرادی که KRAS و NRAS هر دو از نوع وحشی هستند (RAS گسترش یافته)، خطر پیشرفت بیماری تا 40% و خطر مرگ تا 23% کاهش و نرخ کوچک شدن سایز تومور از 21% تا 48% افزایش مییابد.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف در پیامدها میان ترکیب EGFR MAb با کموتراپی و ترکیب بواسیزوماب (bevacizumab) (یک داروی هدفمند دیگر) با کموتراپی وجود نداشت.
هیچ شواهدی مبنی بر اینکه استفاده از EGFR TKI پیامدها را بهبود میبخشد، وجود نداشت، اگرچه تعداد شرکتکنندگان مطالعه شده (و کارآزماییها) برای اجرای یک تحلیل رسمی، بسیار کم بود.
هیچ شواهدی مبنی بر اینکه اضافه کردن EGFR MAb به هر دوی کموتراپی و بواسیزوماب پیامدها را بهبود میبخشد، وجود نداشت، و در واقع منجر به افزایش سمیت (toxicity) شده بود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهدی را که شناسایی کردیم، در مجموع از متوسط تا بالا متغیر بود. علت اصلی ما برای عدم قبول کیفیت بالای تمامی پیامدها این بود که در برخی مطالعات پزشکان درمانگر اسکنهای مربوط به تحلیل یا رشد تومور بیمارانشان را ارزیابی کرده بودند، و آگاهی آنها از نوع درمان دریافت شده از سوی بیمار، خطر سوگیری (bias) را افزایش داده بود. دلیل دیگر برای قضاوت ما درباره شواهد مبنی بر پائینتر بودن کیفیت آنها، این بود که میان مطالعات گروهبندی شده در محاسبات متاآنالیزها اختلاف وجود داشت (ناهمگونی).
- ناشر: Wiley
- گروه ویراستاری: Cochrane Colorectal Cancer Group
- پیوند: پیوند به مقاله اصلی
پذیرش: 1395/6/19 | انتشار: 1396/4/6
