پیشینه
مهارکنندههای گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) از رشد سلول جلوگیری کرده و استفاده از آن بهصورت تکی (single agents) یا بهصورت ترکیبی با کموتراپی، در درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال (metastatic colorectal cancer) سودمند است. کارآزماییهای انجام شده روی آنتیبادیهای مونوکلونال (EGFR MAb) برخلاف مهارکنندههای EGFR تیروزین کیناز (EGFR TKI) حاکی از مزایای شفافی بوده است. با وجود این، تردیدها درباره اینکه چه جمعیتهایی از بیماران از مزایای حاصل از مهار EGFR سود حداکثری برده و اینکه در کجاها بهتر است از این روش در پارادایم درمانی (treatment paradigm) سرطان متاستاتیک کولورکتال با هدف به حداکثر رساندن سودمندی و حداقلسازی سمیت درمان استفاده شود، کماکان ادامه دارد.
اهداف
تعیین سودمندی، ایمنی، پروفایل و مضرات بالقوه حاصل از استفاده از مهارکنندههای EGFR در درمان افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال بهصورت تکعاملی (alone)، ترکیب با کموتراپی، یا با سایر عوامل بیولوژیکی (biological agents).
پیامد اولیه مورد نظر عبارت بود از بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival)؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: بقای کل (overall survival)، نرخ پاسخ تومور (tumour response rate)، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی.
روش های جستجو
ما در پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترلشده در کاکرین (CENTRAL)، کتابخانه کاکرین، شماره 9، 2016، Ovid MEDLINE (از 1950)، و Ovid Embase (از 1974) در 9 سپتامبر 2016، و ClinicalTrial.gov و پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) در 14 مارچ 2017، جستو جو کردیم. ما همچنین از 2012 تا دسامبر 2016، مجموعه مقالات کنفرانسهای اصلی ESMO ،ASCO و ASCO GI را با موضوع انکولوژی نیز جستوجو کردیم. به علاوه، ما فهرست منابع نشریات واجد شرایط را بهصورت اجمالی مرور کردیم و برای دستیابی به اطلاعات موردنیاز هر جا که ضرورت داشت، با نویسندگان مسئول کارآزماییها تماس برقرار کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده را که روی مشارکتکنندگان مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال انجام شده و به مقایسه: 1) ترکیبی از EGFR MAb و درمان استاندارد (کموتراپی یا بهترین درمان حمایتی (best supportive care)) با درمان استاندارد بهتنهایی، 2) ترکیبی از EGFR TKI و درمان استاندارد با درمان استاندارد بهتنهایی، 3) ترکیبی از مهارکننده EGFR (MAb یا TKI) و درمان استانداد با یک نوع دیگری از مهارکننده EGFR (یا مهارکننده مشابه با رژیم دوز (dosing regimen) متفاوت) و درمان استاندارد، 4) ترکیبی از مهارکننده EGFR (MAb یا TKI)، درمان آنتیآنژیوژنیک (anti-angiogenic)، و درمان استاندارد با درمان آنتیآنژیوژنیک و درمان استاندارد بهتنهایی.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما از روشهای استاندارد روششناسی تعریفشده توسط کاکرین استفاده کردیم. آمار خلاصه پیامدها (endpoints) از نسبت خطر (HR) با 95% فواصل اطمینان (CI) برای بقای کل و بقای بدون پیشرفت بیماری و نسبت شانس (OR) برای نرخ پاسخ (response rate (RR)) و سمیت استفاده کرد. تحلیلهای زیرگروهی در وضعیت همولوگ آنکوژن ویروسی سارکومای رات کریستین (KRAS) و همولوگ آنکوژن ویروسی (وی-راس) نوروبلاستوما راس (NRAS) -در ابتدا با وضعیت تست اگزون شماره (KRAS) (موتانت (mutant) یا نوع وحشی (wild type)) و نیز با وضعیت تست KRAS/NRAS گسترشیافته (extended KRAS/NRAS testing) (هر نوع موتاسیون یا نوع وحشی)- به اجرا درآمدند.
نتایج اصلی
ما برای این تحلیل، 33 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده را، شامل کارآزماییهایی از هر دو نوع EGFR MAb و EGFR TKI شناسایی کردیم. مروری بر مطالعات حاکی از معنیدار بودن خطر سوگیری به ویژه در ارتباط با خطر سوگیری انتخاب (selection bias) (15/33 دارای خطر غیر شفاف و 33.1 دارای خطر بالا)، سوگیری اجرا (performance bias) (9/33 دارای خطر غیر شفاف و 9/33 دارای خطر بالا)، و سوگیری تشخیص (detection bias) (7/33 دارای خطر غیر شفاف و 11/33 دارای خطر بالا) در آنها بود.
افزودن EGFR MAb به درمان استاندارد، بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 0.82؛ شواهد با کیفیت بالا)، بقای کل (HR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 0.98؛ شواهد با کیفیت بالا) و نرخ پاسخ (OR: 2.41؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.70 تا 3.41؛ شواهد با کیفیت بالا) را در جمعیت مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی، بهبود بخشیده بود. ما احتمالا به دلیل تجمیع مطالعاتی که به بررسی استفاده از EGFR MAb در لاینهای مختلف درمانی پرداخته بودند، در هر 3 تحلیل به ناهمگونی آماری معنیداری رسیدیم (بقای بدون پیشرفت بیماری: I2= 76%؛ بقای کل: I2= 40%؛ نرخ پاسخ: I2= 77%). نرخ سمیت کلی درجه 3 و 4، اسهال (diarrhoea) و بثورات پوستی (rash) افزایش یافته بود (برای هر 3 پیامد، شواهد با کیفیت متوسط)، اما هیچ شواهدی مبنی بر افزایش نرخ نوتروپنی (neutropenia) وجود نداشت.
افزودن EGFR MAb به درمان استاندارد، بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.48 تا 0.75؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بقای کل (HR: 0.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 0.88؛ شواهد با کیفیت بالا) را برای جمعیت با RAS گسترشیافته از نوع وحشی (بدون موتاسیون در KRAS یا NRAS)، بهبود بخشیده بود. نرخ پاسخ نیز بهبود یافته بود (OR: 4.28؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.61 تا 7.03؛ شواهد با کیفیت متوسط). ما احتمالا به دلیل تجمیع مطالعات صورتگرفته روی ترکیب EGFR MAb با کموتراپی و مطالعات مونوتراپی (monotherapy)، در بقای بدون پیشرفت بیماری به ناهمگونی آماری معنیداری (I2= 76%) رسیدیم.
ما در مقایسه EGFR MAb با بواسیزوماب (bevacizumab) هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف معنیدار به لحاظ آماری از نظر بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 1.02؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت بالا) یا بقای کل (HR: 0.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.70 تا 1.01؛ شواهد با کیفیت متوسط) نیافتیم. ما احتمالا به دلیل تجمیع مطالعات خط اول (first-line) و خط دوم (second-line) در تحلیل بقای کل، به ناهمگونی آماری معنیداری رسیدیم (I2= 51%).
افزودن EGFR TKI به درمان استاندارد در مشارکتکنندگان غیر منتخب به لحاظ مولکولی (molecularly unselected participants) در مجموعههای دادهای محدودشده، هیچ مزیتی نشان نداد (متاآنالیز اجرا نشد). افزودن EGFR MAb به بواسیزوماب به علاوه کموتراپی در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی، هیچیک از بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 1.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.29؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، بقای کل (HR: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.69 تا 1.47؛ شواهد با کیفیت پائین) یا نرخ پاسخ (OR: 1.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 2.12؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) را بهبود نداد، اما سمیت را افزایش داد (OR: 2.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.45 تا 4.57؛ شواهد با کیفیت پائین). ما در اکثر تحلیلها، به ناهمگونی معنیداری میان مطالعات رسیدیم.
اطلاعات ناقصی درباره کیفیت در مطالعات شناساییشده گزارش شده بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
افزودن EGFR MAb به هریک از کموتراپی یا بهترین درمان حمایتی، بقای بدون پیشرفت بیماری (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، بقای کل (شواهد با کیفیت بالا) و نرخ پاسخ تومور (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا) را بهبود میدهد، اما ممکن است سمیت را در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی یا RAS گسترشیافته از نوع وحشی افزایش دهد (شواهد با کیفیت متوسط). افزودن EGFR TKI به درمان استاندارد، پیامدهای بالینی را بهبود نمیدهد. ترکیب EGFR MAb با بواسیزوماب هیچ ارزش بالینی ندارد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). مطالعات آتی بهتر است روی توالی بهینه و قابل پیشبینی بیومارکرها (biomarkers) و گردآوری دادههای مربوط به کیفیت زندگی تمرکز کنند.
خلاصه به زبان ساده
مهارکنندههای گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال برای درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال
پیشینه
سرطان کولون یا رکتوم که به سایر ارگانهای بدن تسری مییابد (سرطان متاستاتیک کولورکتال)، بیماری شایعی است که معمولا با عمل جراحی قابل برداشتن نیست. درمان اصلی این بیماری کموتراپی (chemotherapy)، درمان هدفمند (targeted therapy) (از جمله مهارکنندههای گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال ((epidermal growth factor receptor (EGFR)، به عنوان موضوع این مرور)، یا هر 2 است. EGFR پروتئینی است که در سلولهای ایفاکننده نقش حیاتی در افزایش رشد سلولی، یافت میشود. آنتیبادیهای مونوکلونال (monoclonal antibodies) مولکولهایی هستند که بهمنظور اتصال به یک نوع خاص از پروتئین برای تسهیل یا کاهش فعالیتی در ناحیه اطراف پروتئین ساخته میشوند. آنتیبادیهای مونوکلونال EGFR (EGFR MAb) از جمله ستوکسیماب (cetuximab)، و پانیتوموماب (panitumumab) بهطور خاص EGFR را هدف گرفته و آن را مسدود و به این ترتیب رشد سلول سرطانی را متوقف میکنند. تحقیقات نشان دادهاند افرادی که دچار موتاسیون (تغییرات ژنی) KRAS (ژنی مربوط به EGFR) (mutations in KRAS) میشوند؛ ممکن است از این داروها منتفع نشوند (KRAS موتانت (mutant))، اما افرادی که دچار موتاسیون نشدهاند (KRAS از نوع وحشی (wild type)) از این داروسود میبرند. تحقیقات اخیر نیز حاکی از آن است که افراد دچار موتاسیون در یک ژن مرتبط دیگر (NRAS) ممکن است از هیچ یک از این داروها منتفع نشوند. به این معنی که نیاز است بیماران در هیچیک از KRAS یا NRAS دچار موتاسیون نشده باشد (به بیان دیگر تحت عنوان RAS گسترشیافته از نوع وحشی (extended RAS wild type) شناخته میشود).
نوع دیگری از داروی مسدودکننده EGFR (EGFR-blocking drug) تحت عنوان مهارکننده تیروزین کیناز (EGFR TKI) (برای مثال ارلوتینیب (erlotinib) و جفیتینیب (gefitinib)) در درمان سرطان ریه با موتاسیونهای EGFR، اثربخش است. اما مزیت آن در درمان سرطان کولورکتال غیر شفاف است.
اهداف
تعیین مزایا و مضرات EGFR MAb و EGFR TKI در درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال. هدف اولیه ما بررسی این بود که آیا این داروها زمان سپری شده قبل از پیشرفت بیماری (رشد بیماری، معمولا بهصورت رشد بیشتر از 20% یا ایجاد یک متاستاز جدید تعریف میشود) را طولانی میکنند یا خیر، همچنین ما تاثیر داروها را روی افزایش بقا، کوچک شدن تومور، یا بروز عوارض جانبی (بهویژه بثورات پوستی (rash) یا اسهال (diarrhoea)) ارزیابی کردیم.
بررسی مطالعه
ما شواهد مربوط به مهارکنندههای EGFR را در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مرور کردیم. ما مطالعات تصادفیسازیشدهای را که به مقایسه افراد دریافتکننده درمان استاندارد با افراد دریافتکننده درمان استاندارد بهعلاوه مهارکننده EGFR (هر 2 نوع دارو با استفاده متداولتر (EGFR MAb) یا داروی با استفاده کمتر متداول (EGFR TKI)) پرداخته بودند، انتخاب کردیم. ما تا سپتامبر 2016 به جستوجوی مطالعات منتشرشده پرداختیم و 33 مطالعه را شامل 15025 مشارکتکننده شناسایی کردیم. 27 مطالعه از این تعداد به بررسی EGFR MAb ها و 6 مطالعه به بررسی EGFR TKI ها پرداخته بودند.
نتایج اصلی
یافته اصلی ما این بود که اضافه کردن داروهای EGFR MAb به درمان استاندارد در افرادی که تومور آنها از نوع KRAS وحشی بود، خطر پیشرفت بیماری را تا 30% کاهش میدهد. خطر مرگ در این افراد تا 12% کاهش (برای مثال در کل، بیماران برای مدت طولانیتری زندگی میکنند) و شانس کوچک شدن سایز تومور 31% تا 46% افرایش مییابد. در افرادی که KRAS و NRAS هر 2 از نوع وحشی هستند (RAS گسترشیافته)، خطر پیشرفت بیماری تا 40% و خطر مرگ تا 23% کاهش و نرخ کوچک شدن سایز تومور 21% تا 48% افزایش مییابد.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف در پیامدها میان ترکیب EGFR MAb با کموتراپی (chemotherapy) و ترکیب بواسیزوماب (bevacizumab) (یک داروی هدفمند دیگر) با کموتراپی وجود نداشت.
هیچ شواهدی مبنی بر اینکه استفاده از EGFR TKI پیامدها را بهبود داده باشد، وجود نداشت. اگرچه تعداد مشارکتکنندگان مطالعهشده (و کارآزماییها) برای اجرای یک تحلیل رسمی، بسیار کم بود.
هیچ شواهدی مبنی بر اینکه اضافه کردن EGFR MAb به کموتراپی و بواسیزوماب، هر 2، پیامدها را بهبود داده باشد، وجود نداشت. و در واقع منجر به افزایش سمیت (toxicity) شده بود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهدی که ما شناسایی کردیم، در مجموع از متوسط تا بالا متغیر بود. علت اصلی ما برای عدم قضاوت درباره تمامی پیامدها مبنی بر بالا بودن کیفیت آنها این بود که در برخی مطالعات پزشکان درمانگر اسکنهای مربوط به تحلیل یا رشد تومور بیمارانشان را ارزیابی کرده بودند، و دانش آنها درباره درمان دریافت شده از سوی بیمار، خطر سوگیری را افزایش داده بود. دلیل دیگر برای قضاوت ما درباره شواهد مبنی بر پایینتر بودن کیفیت آنها، این بود که میان مطالعات گروهبندی شده در محاسبات متاآنالیزها اختلاف وجود داشت (ناهمگونی).