جلد 2017 -                   جلد 2017 - صفحات 0-0 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Graziella Filippini, Cinzia Del Giovane, Marinella Clerico, Omid Beiki, Miriam Mattoscio, Federico Piazza, et al . Treatment with disease-modifying drugs for people with a first clinical attack suggestive of multiple sclerosis. 3. 2017; 2017
URL: http://cochrane.ir/article-1-1135-fa.html
پیشینه
درمان مالتیپل اسکلروزیس در طول 20 سال گذشته تغییر کرده است. ظهور داروهای اصلاح کننده بیماری در اواسط دهه 1990 حاکی از یک دوره پیشرفت سریع در درک و مدیریت مالتیپل اسکلروزیس بوده‌است. با حمایت تصویربرداری رزونانس مغناطیسی، تشخیص زودهنگام این بیماری امکان‌پذیر است و می‌توان درمان را در زمان نخستین حمله بالینی آغاز کرد. از آنجا که داروهای اصلاح کننده بیماری با عوارض جانبی همراه هستند، بیماران و پزشکان باید به مزایا و ایمنی گزینه‌های درمانی مختلف زودهنگام پیش از تصمیم‌گیری نهایی توجه کامل را داشته باشند.
اهداف
1) تخمین مزایا و ایمنی داروهای اصلاح‌کننده بیماری که برای درمان اولین حمله بالینی که مطرح کننده مولتیپل اسکلروزیس است، در مقایسه با پلاسبو یا هیچ درمانی، در همه مطالعات (تصادفی و غیرتصادفی شده) ارزیابی شده بودند؛
2) ارزیابی اثربخشی و ایمنی نسبی داروهای اصلاح کننده بیماری براساس مزایا و ایمنی؛
3) تخمین مزایا و ایمنی داروهای اصلاح کننده بیماری که در همه مطالعات (تصادفی شده و غیرتصادفی شده) برای درمان آغازشده پس از نخستین حمله (درمان زودهنگام)، در مقایسه با درمان آغازشده پس از حمله دوم یا در زمانی دیرتر (درمان تاخیری) ارزیابی شده بودند.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماری‌های نادر دستگاه سیستم عصبی مرکزی (CNS) را در کاکرین، MEDLINE، Embase، CINAHL، LILACS، clinicaltrials.gov، WHO trials registry، گزارش‌های اداره غذا و داروی آمریکا (FDA)، و مطالعات منتشر نشده را جست‌وجو کردیم (تا دسامبر 2016).
معیارهای انتخاب
ما مطالعات تصادفی شده و مشاهده‌ای را وارد کردیم که یک دارو یا تعداد بیشتری را به عنوان مونوتراپی در شرکت کنندگان بزرگسال و مبتلا به نخستین حمله بالینی که مطرح کننده مولتیپل اسکلروزیس است، ارزیابی کرده بودند. ما شواهد موجود را در مورد داروهای زیر در نظر گرفتیم:
alemtuzumab, azathioprine, cladribine, daclizumab, dimethyl fumarate, fingolimod, glatiramer acetate, immunoglobulins, interferon beta-1b, interferon beta-1a (Rebif®, Avonex®), laquinimod, mitoxantrone, natalizumab, ocrelizumab, pegylated interferon beta-1a, rituximab and teriflunomide
گردآوری و تحلیل داده‌ها
دو تیم از 3 نویسنده مستقلا مطالعات را انتخاب و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بدتر شدن ناتوانی، عودها، وقوع حداقل یک عارضه جانبی جدی و خارج شدن از مطالعه، یا توقف درمان به دلیل عارضه جانبی. زمان تبدیل به MS مشخص شده از نظر بالینی (CDMS) با معیارهای تشخیصی Poser تعریف شدند، و احتمال توقف درمان یا خارج شدن از روند درمان به هر علتی به عنوان پیامدهای ثانویه در نظر گرفته شدند. ما داده‌های مطالعه را با استفاده از متاآنالیزهای اثرات تصادفی (random-effects) سنتز کردیم و مقایسه‌های غیرمستقیمی میان داروها انجام دادیم. ما نسبت شانس (OR) و نسبت خطر (HR) را همراه با 95% فاصله اطمینان (CI) برای همه پیامدها محاسبه کردیم. ما اثرات مطلق را فقط برای پیامدهای اولیه تخمین زدیم. ما اعتبار شواهد را با استفاده از سیستم GRADE ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
ما 10 کارآزمایی تصادفی شده، 8 مطالعه تکمیلی برچسب باز (OLEs) و 4 مطالعه کوهورت را که بین 2010 و 2016 منتشر شده بودند، وارد کردیم. خطر کلی سوگیری (bias) بالا بود و گزارش‌های عوارض جانبی کمیاب. کیفیت شواهد مرتبط با نتایج، در محدوده پائین تا خیلی پائین قرار داشتند.
درمان زودهنگام در مقابل پلاسبو در طول 24 ماه ابتدایی پیگیری
یک مزیت کوچک و غیرمعنی‌داری از درمان زودهنگام در مقایسه با پلاسبو در مورد بدتر شدن علایم (6.4% شرکت کننده کمتر (13.9 کمتر تا 3 بیشتر) مبتلا به بدتر شدن علایم با اینترفرون beta-1a (Rebif®) یا teriflunomide) و در زمینه عود (10% شرکت کننده کمتر (20.3 کمتر تا 2.8 بیشتر) مبتلا به عود با teriflunomide) دیده شد. درمان زودهنگام با 1.6% شرکت کننده کمتر با حداقل یک مورد عارضه جانبی جدی (3 کمتر تا 0.2 بیشتر) همراه بود. شرکت کنندگان در درمان زودهنگام به‌طور متوسط 4.6% (0.3 کمتر تا 15.4 بیشتر) بار بیشتر احتمال داشت که به دلیل عارضه جانبی از مطالعه کنار روند. این نتیجه اغلب به‌وسیله مطالعاتی که روی interferon beta 1-b، glatiramer acetate و cladribine انجام شده و با خارج شدن بیشتر بیماران از طرح به دلیل وقوع عوارض جانبی همراه بود، به دست آمد. درمان زودهنگام خطر تبدیل به CDMS را کاهش داد (HR: 0.53؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 0.60).
مقایسه مداخلات فعال در طول 24 ماه ابتدایی پیگیری
مقایسه غیرمستقیم اینترفرون بتاـ 1a یا Rebif® با teriflunomide هیچ تفاوتی را در کاهش بدتر شدن ناتوانی (OR: 0.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 تا 1.66) نشان نداد. ما هیچ تفاوتی را میان داروهای بررسی شده، با توجه به خطر تبدیل به CDMS، نیافتیم. اینترفرون بتاـ 1a یا Rebif® و teriflunomide با خروج کمتر بیماران از مطالعه همراه بود، زیرا در مقایسه با interferon beta-1b، cladribine و glatiramer acetate، با عوارض جانبی کمتری همراه بودند (محدوده OR بین 0.03 و 0.29، با عدم اطمینان قابل توجه).
درمان زودهنگام در مقابل تاخیری
ما هیچ شواهدی را از تفاوت میان درمان زودهنگام در مقابل تاخیری برای بدتر شدن ناتوانی در حداکثر دوره پیگیری 5 سال نیافتیم (3% شرکت کننده کمتر با درمان زودهنگام (15 مورد کمتر تا 11.1 بیشتر)). متغیرهای مهمی در میان مداخلات وجود داشت؛ درمان زودهنگام با interferon beta-1b به‌طور قابل توجهی شانس شرکت کنندگان مبتلا به بدتر شدن ناتوانی را در طول دوره پیگیری 3 و 5 سال کاهش می‌دهد (OR: 0.52؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.32 تا 0.84 و OR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 0.89). گروه درمان زودهنگام، در مقایسه با درمان دیرهنگام در حداکثر دوره پیگیری 5 سال، 19.6% شرکت کننده کمتر همراه با عود داشت (26.7 کمتر تا 12.7 کمتر) و درمان زودهنگام خطر تبدیل به CDMS را در دوره‌های پیگیری تا 10 سال را کاهش داد (به‌طور مثال، در بیش از 5 سال پیگیری، HR: 0.62؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 0.73). ما در مورد عوارض جانبی طولانی‌مدت یا قطع درمان به دلیل عوارض جانبی نمی‌توانیم نتیجه‌گیری داشته باشیم، زیرا داده‌های موجود در مطالعات OLEs و کوهورت ناکافی بودند.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
شواهدی با کیفیت بسیار پائین پیشنهاد می‌کنند که مزیتی کوچک و نامطمئن با درمان زودهنگام در مقایسه با پلاسبو در کاهش میزان بدتر شدن ناتوانی و عود، دیده‌می‌شود. مزیت درمان زودهنگام در مقایسه با درمان تاخیری در زمینه بدتر شدن ناتوانی، بسته به داروی واقعی استفاده شده و براساس شواهد با کیفیت بسیار پائین، هتروژن و ناهمگن بود. شواهد با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کنند که شانس عود با درمان زودهنگام در مقایسه با درمان تاخیری، کمتر است. درمان زودهنگام در مقایسه با پلاسبو یا هیچ درمانی یا درمان تاخیری، هم در پیگیری کوتاه‌مدت و هم بلندمدت، خطر تبدیل به CDMS را کاهش می‌دهد. شواهد با کیفیت پائین پیشنهاد می‌کنند که درمان زودهنگام در مقایسه با پلاسبو، با تعداد شرکت کننده کمتر مبتلا به حداقل یک عارضه جانبی جدی همراه است. شواهد با کیفیت پائین پیشنهاد می‌دهند که، در مقایسه با پلاسبو، درمان زودهنگام منجر به خارج شدن بیشتر از مطالعه یا قطع درمان در اثر عارضه جانبی می‌شود. تفاوت میان داروها در زمینه مزیت و ایمنی کوتاه‌مدت نامشخص بود، زیرا تعداد مطالعات اندک و فقط مقایسه‌های مستقیم موجود بودند. ایمنی طولانی‌مدت درمان زودهنگام نامشخص است، زیرا اطلاعات کافی در این زمینه موجود نیستند.
خلاصه به زبان ساده
داروهای اصلاح کننده بیماری در درمان افراد مبتلا به اولین حمله بالینی مطرح کننده مالتیپل اسکلروزیس
این خلاصه، اطلاعاتی را در مورد مزایا و عوارض جانبی بعضی داروهای اصلاح کننده بیماری ارائه می‌دهد که در زمان تشخیص مالتیپل اسکلروزیس پس از نخستین حمله بالینی استفاده می‌شوند. ما شواهد موجود را برای پاسخ دادن به سه سوال جست‌وجو کردیم: 1) آیا درمان زودهنگام مفید و ایمن است؟ 2) کدام دارو برای درمان زودهنگام بهترین است؟ 3) آیا درمان زودهنگام بهتر از درمان تاخیری است؟
داده‌های کافی از 22 مطالعه در مورد داروهای زیر به دست آمد:
cladribine (Movectro), glatiramer acetate (Copaxone), interferon beta-1b (Betaferon), interferon beta-1a (Rebif; Avonex), and teriflunomide (Aubagio).

-پرسش نخست: آیا درمان زودهنگام مفید و ایمن است؟
بدتر شدن ناتوانی
در میان افراد دریافت کننده Aubagio یا Rebif، 28 بیمار از 100 مورد در طول 2 سال درمان، در مقایسه با 34 مورد از میان 100 بیمار دریافت کننده پلاسبو (6% مزیت مطلق) با بدتر شدن ناتوانی‌های خود مواجه شدند. کیفیت کلی مطالعات وارد شده بسیار پائین بودند، بنابراین اعتماد ما به این نتیجه‌گیری پائین است.

عود
درمان زودهنگام با نسبت کمتر افرادی همراه بود که حمله دوم را، مثلا کسی که تشخیص MS داشت -در طول دو سال نخست درمان- پشت سر می‌گذاشتند؛ در مقایسه با افرادی که پلاسبو دریافت کردند. در میان افراد درمان شده با Aubagio، 32 نفر از 100 بیمار، در مقایسه با 42 بیمار از 100 موردی که پلاسبو دریافت کردند، در طول دو سال نخست درمان، عودهای مجدد داشتند (10% مزیت مطالق). مجددا، کیفیت کلی شواهد بسیار پائین بودند.

عوارض جانبی جدی
در میان بیماران دریافت کننده Aubagio، Avonex، Betaferon، Copaxone، Movectro یا Rebif، در مقایسه با بیماران دریافت کننده پلاسبو، احتمالا تفاوت اندک یا هیچ تفاوتی در عوارض جانبی جدی دیده می‌شود.

عوارض جانبی
در میان بیماران درمان شده با Betaferon، 11 بیمار از 100 مورد، در مقایسه با 1 نفر از 100 بیمار درمان شده با پلاسبو، دچار عوارض جدی شدند (10% ضرر مطلق). در میان بیماران تحت درمان با Movectro، 7 بیمار از 100 مورد در مقایسه با 2 مورد از 100 نفر دریافت کننده پلاسبو، با عوارض جانبی مواجه شدند (5% ضرر مطلق). در میان بیماران دریافت کننده Copaxone، 6 بیمار از 100 نفر در مقایسه با 2 مورد از 100 بیمار درمان شده با پلاسبو، دچار یک عارضه جانبی شدند (4% ضرر مطلق).

- پرسش دوم: کدام دارو برای درمان زودهنگام بهترین است؟
بدتر شدن ناتوانی
مقایسه غیرمستقیم Rebif با Aubagio هیچ تفاوتی را در کاهش بدتر شدن ناتوانی در طول دو سال درمان نشان نداد. به هر حال، مطالعات اندکی وجود داشتند و کیفیت کلی شواهد بسیار پائین بودند.

عود
فقط یک مطالعه در مورد Aubagio موجود بود، بنابراین ما نمی‌توانیم اثرات هر دارو را با دیگری مقایسه کنیم.

عوارض جانبی
دو داروی Rebif و Aubagio با تعاد کمتر خارج شدن بیماران از مطالعه همراه بود، زیرا عوارض جانبی آن‌ها در مقایسه با Betaferon، Copaxone یا Movectro کمتر بودند.

- پرسش سوم: آیا درمان زودهنگام بهتر از درمان تاخیری است؟
بدتر شدن ناتوانی
در میان افرادی که با داروهای Avonex، Betaferon، Copaxone یا Rebif تحت درمان زودهنگام قرار گرفتند، 37 بیمار از 100 مورد، در مقایسه با 40 بیمار از 100 مورد که درمان دیرهنگام دریافت داشتند (3% مزیت مطلق) در دوره پیگیری حداکثر 5 سال، با بدتر شدن میزان ناتوانی روبه‌رو شدند. به هر حال، تنوع زیاد میان مطالعات و کیفیت پائین شواهد اعتماد ما را به این نتیجه کم می‌کند.

عود
درمان زودهنگام، در مقابل درمان دیرهنگام، با نسبت کمتر افرادی همراه بود که در هر زمانی از دوره پیگیری تا 10 سال، دچار حمله دوم هم شدند. در میان افرادی که درمان زودهنگام خود را با داروهای Betaferon، Copaxone یا Rebif دریافت کردند، 64 بیمار از 100 بیمار در مقایسه با 83 بیمار از 100 موردی که این داروها را دیرتر دریافت کردند (19% مزیت مطلق)، با عودهای مکرر در حداکثر 5 سال دوره پیگیری مواجه شدند.

عوارض جانبی
ما هیچ نتیجه‌گیری در مورد عوارض جانبی جدی طولانی‌مدت یا قطع درمان به دلیل عوارض جانبی نمی‌توانیم داشته باشیم، زیرا داده‌های موجود در مطالعات وارد شده ناکافی بودند.

نتیجه‌گیری
شواهدی با کیفیت پائین از مطالعات بررسی شده پیشنهاد می‌کنند که مزیتی کوچک و نامطمئن با درمان زودهنگام در مقایسه با پلاسبو یا درمان دیرهنگام در کاهش میزان بدتر شدن ناتوانی و عودها وجود دارد.
ما نمی‌توانیم در مورد ایمنی طولانی‌مدت این داروها، زمانی که به صورت زودهنگام تجویز می‌شوند، نتیجه‌گیری کنیم، زیرا داده‌های کافی در دسترس نیستند.
تا زمان به دست آمدن مدارک قانع کننده از هر تفاوتی در مورد مزایای داروهای مختلف اصلاح کننده بیماری، داروهایی که برای سالیان متمادی است در کار بالین استفاده می‌شوند و پروفایل ایمنی آن‌ها بهتر شناخته شده، معقول‌ترین انتخاب برای درمان زودهنگام به شمار می‌روند.
(1361 مشاهده)
متن کامل [PDF 4 kb]   (75 دریافت)    

پذیرش: 1395/9/11 | انتشار: 1396/2/5