سه شنبه 18 اردیبهشت 1403
جلد 2018 -
جلد 2018 - صفحات 0-0 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Mark W Tenforde, Adrienne E Shapiro, Benjamin Rouse, Joseph N Jarvis, Tianjing Li, Ingrid Eshun‐Wilson et al . Treatment for HIV-associated cryptococcal meningitis. 3 2018; 2018
URL: http://cochrane.ir/article-1-2013-fa.html
URL: http://cochrane.ir/article-1-2013-fa.html
Mark W Tenforde* 
, Adrienne E Shapiro , Benjamin Rouse , Joseph N Jarvis , Tianjing Li , Ingrid Eshun‐Wilson , Nathan Ford
, Adrienne E Shapiro , Benjamin Rouse , Joseph N Jarvis , Tianjing Li , Ingrid Eshun‐Wilson , Nathan Ford
پیشینه
مننژیت کریپتوکوکال (Cryptococcal Meningitis) یک عفونت شدید قارچی است که عمدتا در شرایطی با نقص ایمنی پیشرفته اتفاق می‌افتد و همچنان یکی از علل عمده مرگ‌ومیر مرتبط با HIV در سراسر جهان به‌شمار می‌آید. بهترین درمان القایی برای کاهش مرگ‌ومیر ناشی از مننژیت کریپتوپوکوکال مرتبط با HIV نامشخص است، به ویژه در شرایط با منابع محدود که در آن مدیریت سمیت‌های مرتبط با دارو در ارتباط با داروهای ضدقارچ قوی‌تر یک چالش محسوب می‌شود.
اهداف
ارزیابی درمان القایی درمان در کاهش مرگ‌ومیر ناشی از مننژیت کریپتوکوکال مرتبط با HIV؛ مقایسه پروفایل‌های اثرات جانبی درمان‌های مختلف.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، (Ovid)Embase؛ (MEDLINE (PubMed؛ CENTRAL؛ (LILACS (BIREME؛ ایندکس مدیکوس آفریقایی (African Index Medicus) و ایندکس مدیکوس برای مناطق آسیای جنوب شرقی (IMSEAR)را از 1 ژانویه 1980 تا 9 جولای 2018 جست‌وجو کردیم. ما همچنین پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP)؛ ClinicalTrials.gov؛ ISRCTN registry و خلاصه مقالات کنفرانس‌های انتخاب‌شده، منتشر شده بین 1 جولای 2014 و 9 جولای 2018 را جست‌وجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را انتخاب کردیم که درمان‌های القایی ضدقارچی مورد استفاده را برای اولین اپیزود از مننژیت کریپتوکوکال مرتبط با HIV مقایسه کردند. مقایسه‌ها می‌توانست شامل درمان‌های مختلف فردی یا ترکیبی، یا همان درمان‌های ضدقارچ با دوره‌های القای متفاوت باشد (کمتر از دو هفته یا دو یا چند هفته، دومی استاندارد مراقبت فعلی است). ما داده‌ها را بدون در نظر گرفتن سن، منطقه جغرافیایی، یا دوز دارویی انتخاب کردیم. ما محدودیت زبانی را مشخص نکردیم.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
2 نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم عناوین و خلاصه‌های مقالات شناسایی شده را توسط استراتژی جست‌وجو غربالگری کردند. ما متون کامل مطالعات بالقوه مناسب را برای ارزیابی مناسب بودن به دست آوردیم و داده‌ها را با استفاده از فرم‌های استاندارد شده استخراج کردیم. پیامدهای اصلی عبارت بودند از مرگ‌ومیر در 2 هفته؛ 10 هفته و 6 ماه؛ نرخ میانگین پاکسازی مایع مغزی نخاعی از قارچ در دو هفته نخست درمان؛ و رخدادهای آزمایشگاهی درجه سه یا چهار بخش ایدز (DAIDS).
با استفاده از مدل‌های اثرات تصادفی، ما خطر نسبی (RR) تلفیقی و 95% فاصله اطمینان (CI) را برای پیامدهای دوتایی و میانگین تفاوت (MD) و 95% فاصله اطمینان(CI) را برای پیامدهای پیوسته تعیین کردیم. برای مقایسه مستقیم مرگ‌ومیر در 10 هفته، ما قطعیت شواهد را، با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت توصیه‌ها)، ارزیابی کردیم. ما متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) را با استفاده از متارگرسیون چند متغیره انجام دادیم.
ما تفاوت‌های درمان را مدل‌سازی کرده (RR و 95% فاصله اطمینان(CI)) و رتبه‌بندی درمان‌ها را برای پیامدهای مرگ‌ومیر در 2 هفته و 10 هفته با استفاده از سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (SUCRA) تعیین کردیم. ما انتقال‌پذیری را از طریق مقایسه توزیع تعدیل‌کننده‌های اثر بین مطالعات، تناقض محلی را از طریق یک رویکرد تقسیم گره (node-splitting approach) و تناقض کلی را با استفاده از مدل‌سازی اثر متقابل طراحی و درمان بررسی کردیم. برای متاآنالیز شبکه‌ای، یک سیستم GRADE اصلاح شده برای ارزیابی قطعیت شواهد را مربوط به مرگ‌ومیر در 10 هفته مورد استفاده قرار دادیم.
با استفاده از مدل‌های اثرات تصادفی، ما خطر نسبی (RR) تلفیقی و 95% فاصله اطمینان (CI) را برای پیامدهای دوتایی و میانگین تفاوت (MD) و 95% فاصله اطمینان(CI) را برای پیامدهای پیوسته تعیین کردیم. برای مقایسه مستقیم مرگ‌ومیر در 10 هفته، ما قطعیت شواهد را، با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت توصیه‌ها)، ارزیابی کردیم. ما متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) را با استفاده از متارگرسیون چند متغیره انجام دادیم.
ما تفاوت‌های درمان را مدل‌سازی کرده (RR و 95% فاصله اطمینان(CI)) و رتبه‌بندی درمان‌ها را برای پیامدهای مرگ‌ومیر در 2 هفته و 10 هفته با استفاده از سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (SUCRA) تعیین کردیم. ما انتقال‌پذیری را از طریق مقایسه توزیع تعدیل‌کننده‌های اثر بین مطالعات، تناقض محلی را از طریق یک رویکرد تقسیم گره (node-splitting approach) و تناقض کلی را با استفاده از مدل‌سازی اثر متقابل طراحی و درمان بررسی کردیم. برای متاآنالیز شبکه‌ای، یک سیستم GRADE اصلاح شده برای ارزیابی قطعیت شواهد را مربوط به مرگ‌ومیر در 10 هفته مورد استفاده قرار دادیم.
نتایج اصلی
ما 13 مطالعه مناسب را انتخاب کردیم که 2426 شرکت‌کننده را ثبت‌نام و 21 مداخله را مقایسه کردند. تمام مطالعات بین بزرگسالان انجام شد، و تمام مطالعات به جز دو مطالعه در شرایط با منابع محدود انجام شد، از جمله 11 مورد از 12 مطالعه با داده‌های مربوط به مرگ‌ومیر در 10 هفته.
در مقایسه‌های دوگانه مستقیم که به ارزیابی مرگ‌ومیر در 10 هفته پرداختند، یک مطالعه از چهار کشور جنوب صحرای آفریقا داده‌ها را برای چند مقایسه کلیدی فراهم کرد. در 10 هفته این داده‌ها نشان دادند افرادی که در 8 تا 14 روز، پس از فلوکونازول (Flu)، رژیم یک هفته‌ای آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات (AmBd) و فلوسیتوزین (5FC) داشتند، مرگ‌ومیر کمتری را در مقایسه با (1): دو هفته AmBd و 5FC (RR: 0.62؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.42 تا 0.93؛ 1 مطالعه)؛ (2): دو هفته AmBd و FLU (RR: 0.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 60.8؛ 227 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه)؛ (3): یک هفته AmBd با دو هفته FLU (RR: 0.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.34 تا 0.72؛ 224 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) و (4): دو هفته 5FC و FLU (RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 0.99؛ 338 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) داشتند. شواهد برای هر یک از این مقایسه‌ها، دارای قطعیت متوسط بود.
برای پیامدهای دیگر، این رژیم کوتاه یک‌هفته‌ای AmBd و5FC دارای پاکسازی قارچی مشابه (log10 CFU 0.05 :MD میلی‌لیتر در روز؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 -تا 0.12؛ 186 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) و همچنین خطر کمتر آنمی درجه سه یا چهار (RR: 0.31؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.16 تا 0.60؛ 228 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) در مقایسه با رژیم دو هفته‌ای AmBd و و5FC بودند.
برای مرگ‌ومیر در 10 هفته، یک مقایسه دو هفته‌ای از 5FC و FLU با دو هفته AmBd و 5FC (RR: 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.69 تا 1.23؛ 340 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) یا دو هفته AmBd و FLU (RR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.64 تا 1.13؛ 339 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) با شواهد با قطعیت متوسط برای هر دو مقایسه، تفاوتی در میزان مرگ‌ومیر نشان نداد.
هنگامی که ترکیب دو هفته‌ای AmBd و5FC با AmBd به تنهایی مقایسه شد، داده‌های گردآوری شده، مرگ‌ومیر کمتری را در 10 هفته نشان دادند(RR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 0.95؛ 231 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هنگامی که ترکیب دو هفته‌ای AmBd وFLU با AmBd به تنهایی مقایسه شد، بر اساس داده‌های گردآوری شده، تفاوتی در میزان مرگ‌ومیر در 10 هفته وجود نداشت (RR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.55 تا 1.62؛ 371 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پایین).
بر اساس یک متاآنالیز شبکه‌ای، با رتبه‌بندی 88 درصدی SUCRA کلی، یک هفته AmBd و 5FC و به دنبال آن FLU در روزهای 8 تا 14 بهترین رژیم القای درمان پس از مقایسه با 11 رژیم دیگر برای مرگ‌ومیر در 10 هفته بود.
در مقایسه‌های دوگانه مستقیم که به ارزیابی مرگ‌ومیر در 10 هفته پرداختند، یک مطالعه از چهار کشور جنوب صحرای آفریقا داده‌ها را برای چند مقایسه کلیدی فراهم کرد. در 10 هفته این داده‌ها نشان دادند افرادی که در 8 تا 14 روز، پس از فلوکونازول (Flu)، رژیم یک هفته‌ای آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات (AmBd) و فلوسیتوزین (5FC) داشتند، مرگ‌ومیر کمتری را در مقایسه با (1): دو هفته AmBd و 5FC (RR: 0.62؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.42 تا 0.93؛ 1 مطالعه)؛ (2): دو هفته AmBd و FLU (RR: 0.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 60.8؛ 227 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه)؛ (3): یک هفته AmBd با دو هفته FLU (RR: 0.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.34 تا 0.72؛ 224 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) و (4): دو هفته 5FC و FLU (RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 0.99؛ 338 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) داشتند. شواهد برای هر یک از این مقایسه‌ها، دارای قطعیت متوسط بود.
برای پیامدهای دیگر، این رژیم کوتاه یک‌هفته‌ای AmBd و5FC دارای پاکسازی قارچی مشابه (log10 CFU 0.05 :MD میلی‌لیتر در روز؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 -تا 0.12؛ 186 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) و همچنین خطر کمتر آنمی درجه سه یا چهار (RR: 0.31؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.16 تا 0.60؛ 228 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) در مقایسه با رژیم دو هفته‌ای AmBd و و5FC بودند.
برای مرگ‌ومیر در 10 هفته، یک مقایسه دو هفته‌ای از 5FC و FLU با دو هفته AmBd و 5FC (RR: 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.69 تا 1.23؛ 340 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) یا دو هفته AmBd و FLU (RR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.64 تا 1.13؛ 339 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) با شواهد با قطعیت متوسط برای هر دو مقایسه، تفاوتی در میزان مرگ‌ومیر نشان نداد.
هنگامی که ترکیب دو هفته‌ای AmBd و5FC با AmBd به تنهایی مقایسه شد، داده‌های گردآوری شده، مرگ‌ومیر کمتری را در 10 هفته نشان دادند(RR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 0.95؛ 231 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هنگامی که ترکیب دو هفته‌ای AmBd وFLU با AmBd به تنهایی مقایسه شد، بر اساس داده‌های گردآوری شده، تفاوتی در میزان مرگ‌ومیر در 10 هفته وجود نداشت (RR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.55 تا 1.62؛ 371 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پایین).
بر اساس یک متاآنالیز شبکه‌ای، با رتبه‌بندی 88 درصدی SUCRA کلی، یک هفته AmBd و 5FC و به دنبال آن FLU در روزهای 8 تا 14 بهترین رژیم القای درمان پس از مقایسه با 11 رژیم دیگر برای مرگ‌ومیر در 10 هفته بود.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
در شرایط با منابع محدود، درمان یک هفته‌ای مبتنی بر AmBd و 5FC برای درمان مننژیت کریپتوکوکال مرتبط با HIV، احتمالا برتر از سایر رژیم‌ها است. یک رژیم کاملا خوراکی دو هفته‌ای با 5FC و FLU می‌تواند جایگزین برای شرایطی باشد که AmBd در دسترس نبوده یا درمان داخل وریدی نمی‌تواند به آسانی تجویز شود. ما منفعتی را برای مرگ‌ومیر در ترکیب دو هفته‌ای AmBd و FLU در مقایسه با AmBd به تنهایی نیافتیم. با توجه به نبود داده‌های مربوط به مطالعات بین کودکان، و داده‌های محدود به دست آمده از کشورهای با درآمد بالا، یافته‌های ما راهنمایی محدودی را برای درمان در این بیماران و این شرایط ارائه می‌دهد.
خلاصه به زبان ساده
درمان برای مننژیت کریپتوکوکال مرتبط با HIV
هدف از این مرور کاکرین یافتن بهترین درمان برای کاهش خطر مرگ ناشی از مننژیت‌های کریپتوکوکال در افراد مبتلا به HIV مثبت است. نویسندگان مرور کاکرین داده‌های به دست آمده را از کارآزمایی‌های بالینی مربوط به پاسخ این سوال تجزیه‌وتحلیل کردند و 13 مطالعه مرتبط را یافتند.
پیام‌های کلیدی
درمان اولیه کوتاه‌مدت با یک هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین احتمالا منجر به کاهش خطر مرگ نسبت به درمان طولانی‌تر با دو هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین می‌شود که به‌طور مرسوم در دستورالعمل‌های درمانی توصیه می‌شود. درمان کوتاه‌تر ممکن است پاکسازی عفونت مشابهی را با سمیت کمتر نسبت به داروهای مورد استفاده برای درمان، نتیجه دهد. از آنجا که آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات نمی‌تواند ارائه شود، دو هفته ترکیب فلوسیتوزین با فلوکونازول احتمالا گزینه درمانی خوبی است. با توجه به نبود داده‌های مربوط به مطالعات بین کودکان و داده‌های محدود به دست آمده از کشورهای با درآمد بالا، یافته‌های ما راهنمایی محدودی را برای درمان در این بیماران و این شرایط ارائه می‌دهد.
موارد مورد بررسی مطالعه مروری
مننژیت کریپتوکوکال مرتبط با HIV یک عفونت شدید قارچی در مغز و غشاهای اطراف آن است که منجر به 15% مرگ‌ومیر مرتبط با HIV در سراسر جهان می‌شود. عفونت عمدتا در افراد مبتلا به HIV/AIDS پیشرفته رخ می‌دهد و بیشترین مرگ‌ومیر ناشی از مننژیت کریپتوکوکال در کشورهای با منابع محدود دیده می‌شود. درمان شامل درمان ضدقارچ اولیه و به دنبال آن درمان مداوم با فلوکونازول خوراکی است. دستورالعمل‌های قبلی، دو هفته ترکیب آمفوتریسین B داخل وریدی و فلوسیتوزین خوراکی را به عنوان بهترین درمان موجود توصیه کرده‌اند. با این حال، با توجه به هزینه بالای درمان و دسترسی محدود به این داروهای ضدقارچ قوی و همچنین چالش در مدیریت سمیت داروهای معمول، کشورهای با منابع محدود اغلب از درمان‌های کمتر موثر مانند فلوکونازول خوراکی به تنهایی استفاده می‌کنند.
نویسندگان مرور داروهای ضدقارچ مختلفی را مقایسه کردند که برای درمان اولیه مننژیت کریپتوکوکال مرتبط با HIV مورد استفاده قرار گرفت تا بهترین درمان را برای کاهش خطر مرگ تعیین کنند. چندین کارآزمایی بالینی اخیر که در این مرور انتخاب شدند، دوره‌های اولیه درمان کوتاه‌مدت یا درمان‌های کاملا خوراکی را برای مننژیت‌های کریپتوکوکال برای کاهش سمیت دارو و بهبود توان مالی در کشورهایی با منابع محدود که بیشترین عفونت در آنها رخ می‌دهد، مورد مطالعه قرار دادند.
نتایج اصلی مطالعه مروری
13 مطالعه 2426 شرکت‌کننده را انتخاب و به‌طور مستقیم 21 درمان مختلف را مقایسه کردند. تمام مطالعات بین بزرگسالان انجام شد، و تمام مطالعات به جز دو مطالعه در شرایط با منابع محدود انجام شد، از جمله 11 مورد از 12 مطالعه با داده‌های مربوط به مورتالیتی در 10 هفته. یک مطالعه بزرگ اخیر که بین بزرگسالان در چهار کشور آفریقایی انجام شد، به 10 مورد از این مقایسه‌ها کمک کرد. این مطالعه نشان داد که یک هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات داخل وریدی و فلوسیتوزین خوراکی به دنبال فلوکونازول در مقایسه با دو هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین احتمالا باعث کاهش مرگ‌ومیر در 10 هفته می‌شود (شواهد با قطعیت متوسط).
میزان کاهش قارچ اندازه‌گیری شده در مایع مغزی نخاعی بین گروه‌های درمان متفاوت نبود اما مصرف کوتاه‌مدت آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین با خطر کمتری از سمیت‌های تهدید کننده زندگی که از طریق تست خون اندازه‌گیری شد، همراه بود. این نتایج نشان می‌دهد که درمان کوتاه‌مدت یک هفته‌ای با آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین احتمالا بهتر از دو هفته درمان با آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین است.
در این مطالعه مشابه، یک هفته مصرف آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین نسبت به ترکیب فلوسیتوزین خوراکی و فلوکونازول احتمالا منجر به کاهش خطر مرگ‌ومیر شد (شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، خطر مرگ بین فلوسیتوزین خوراکی و فلوکونازول و دو هفته آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کلات و فلوسیتوزین مشابه بود (شواهد با قطعیت متوسط). در جایی که درمان با آمفوتریسین B داخل وریدی در دسترس نباشد یا نتوان به آسانی به بیمار ارائه کرد، این موضوع نشان می‌دهد که درمان ترکیبی با فلوسیتوزین خوراکی و فلوکونازول یک درمان جایگزین خوب است.
با توجه به کمبود داده‌های مناسب از مطالعات بین کودکان، و داده‌های محدود به دست آمده از کشورهای با درآمد بالا، یافته‌های ما راهنمایی محدودی را برای درمان این بیماران و این شرایط ارائه می‌دهند.
تاریخ به‌روزرسانی مطالعه مروری
نویسندگان مرور در ابتدا مطالعات را تا 9 جولای 2018 جست‌وجو کردند.
- ناشر: Wiley
- گروه ویراستاری: Cochrane Infectious Diseases Group
- پیوند: پیوند به مقاله اصلی
پذیرش: 1397/4/18 | انتشار: 1397/5/3
