پیشینه
دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) شایعترین آتروفی عضلانی کودکان است. این بیماری غیرقابل درمان که وراثت وابسته به جنس مغلوب دارد، با از بین رفتن عضله و ناتوانی راهرفتن مشخص شده و باعث میشود بیمار در سن 13 سالگی به ویلچیر وابسته شود. طولانیتر شدن مدت راهرفتن بیمار بزرگترین کمک درمانی است. شواهد کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT ؛Randomised Controlled Trials) نشان میدهد که کورتیکواستروئیدها به طور چشمگیری عملکرد و قدرت عضلانی را در پسران مبتلا به DMD درکوتاهمدت (6 ماه)، و قدرت عضلانی را در 2 سال (اطلاعات 2 ساله در مورد عملکرد بسیار نادر است) بهبود میدهند. کورتیکواستروئیدها، که در حال حاضر بخشی از توصیههای درمانی DMD است، به طور گستردهای استفاده میشود، ولی به سوالهای مربوط به توانایی طولانیکردن راهرفتن، زمان شروع درمان، تعادل طولانیمدت منفعت در مقابل ضررها، و انتخاب کورتیکواستروئید یا رژیم هنوز پاسخ داده نشدهاست.
حیطه این مطالعه مروری بهروزرسانیشده را برای دربرگرفتن مقایسههای کورتیکواستروئیدها و رژیمهای دوزبندی گسترش دادیم.
اهداف
بررسی اثرات کورتیکواستروئیدها بر طولانیکردن توانایی راهرفتن، قدرت عضلانی، توانایی عملکردی، و کیفیت زندگی در DMD؛ هدف دیگر پاسخ به این سوال است که منفعت این درمان در طولانیمدت چقدر است (بیش از 2 سال)؛ و نیز بررسی عوارض جانبی؛ و مقایسه اثر و عوارض جانبی رژیمهای مختلف کورتیکوستروئید.
روش های جستجو
در 16 فوریه 2016، مرکز ثبت تخصصی عصبی عضلانی در کاکرین (Cochrane Neuromuscular Specialised Register)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ MEBASE؛ CINAHL Plus و LILACS را جستوجو کردیم. با نویسندگان مطاعات منتشرشده و دیگر متخصصان مکاتبه کردیم. فهرست کارآزماییهای گردآوریشده را بررسی، چکیدههای ژورنالها را به صورت دستی جستوجو کردیم و نیز مراکز ثبت کارآزماییها هم جستوجو شد.
معیارهای انتخاب
RCTها و شبهRCTهایی که در آنها کورتیکواستروئیدها را (مثل پردنیزون، پردنیزولون، و دفلازاکورت (Deflazacort)) به مدت حداقل 3 ماه به بیماران مبتلا به DMD قطعی داده بودند، درنظر گرفتیم. برای این مطالعه، مقایسههای رژیمها و کورتیکواستروئیدهای مختلف، و کورتیکواستروئیدها در مقابل دارونما را درنظر گرفتیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
نویسندگان این مطالعه مروری از روششناسی استاندارد کاکرین پیروی کردند.
نتایج اصلی
12 مطالعه (با 667 شرکتکننده) و 2 مطالعه جدید در حال انجام را برای انتخاب پیدا کردیم. در این بهروز رسانی 6 RCT جدید گردآوری شد و مطالعات کوهورت غیرتصادفیسازی مهم نیز منتشر شدند. برخی از مطالعات مهم همچنان منتشرنشدهاند و همه مطالعات منتشرشده اطلاعات کامل نتیجه را ارائه نمیدهند.
معیار پیامد اولیه: یک RCT دفلازاکورت 2 ساله (n = 28 شرکتکننده)، طولانیکردن راهفتن را به عنوان یک معیار نتیجهای استفاده کرد، اما اطلاعات آن برای اینکه به نتیجهای برسیم کافی نبود.
معیارهای پیامد ثانویه: متاآنالیزها (meta-analysis) نشان داد که کورتیکواستروئیدها (0.75 mg/kg/day پردنیزولون یا پردنیزون) عملکرد و قدرت عضلانی را در مقابل دارونما در 6 ماه بهبود میبخشند (شواهد با کیفیت متوسط از 6 RCT). شواهد حاصل از کارآزماییهای تکی نشان داد که برای بیشتر معیار عملکرد و قدرت، mg/kg/day 0.75 بهتر از mg/kg/day 0.3 پردنیزولون یا پردنیزون است، و نیز شواهد کمی از اینکه منفعت mg/kg/day 1.5 بیشتر است، وجود دارد. بهبودیها به صورت زمان لازم برای بلندشدن از زمین (زمان Gower)، زمان راهرفتن، زمان بالارفتن از 4 پله، توانایی بلندکردن وزنه، گرید عملکرد پا، و ظرفیت حیاتی اجباری بود. یک RCT جدید (n = 66 شرکتکننده) گزارش کرد که در 12 ماه با mg/kg/day 0.75 پردنیزون، قدرت، عملکرد و کیفیت زندگی بهتر میشود. یک RCT؛ (n = 28 شرکتکننده) نشان داد که دفلازاکورت قدرت عضلانی را در مقابل دارونما در 2 سال تثبیت میکند، اما نتایج زمان عملکرد به دلیل عدمدقت زیاد قابل نتیجهگیری نبود.
یک RCT دوسوکور (n = 64 شرکتکننده)، با خطر سوگیری (Bias) خیلی پائین، پردنیزون روزانه (mg/kg/day 0.75) را با پردنیزونی که فقط آخر هفتهها داده میشد (mg/kg/weekend day 5) ، مقایسه کرد و هیچ تفاوتی در عملکرد و قدرت عضلانی کلی در 12 ماه پیدا نکرد (شواهد با کیفیت متوسط تا پائین). 2 RCT کوچک (n = 52 شرکتکننده) mg/kg/day 0.75 پردنیزون را با mg/kg/day 0.9 دفلازاکورت روزانه مقایسه کرد، اما روشهای این مطالعه توانایی ما را برای مقایسه عملکرد و قدرت عضلانی محدود کرد.
عوارض جانبی
قبلا نیز نشان داده شده بود که وزنگیری اضافی، اختلالات رفتاری، ظاهر کوشینگوئید، و رشد موی زائد با کورتیکواستروئید نسبت به دارونما بیشتر است. کیفیت شواهد را (برای تغییرات رفتاری و وزنگیری) متوسط درنظر گرفتیم. ظاهر کوشینگوئید و رشد مو با دوز mg/kg/day 0.75 پردنیزون نسبت به دوز mg/kg/day 0.3 بیشتر بود. در مقایسه پردنیزون روزانه و آخرهفتهای، هر دو گروه اضافه وزن داشتند، اما در شاخص توده بدنی (BMI) یا تغییرات رفتاری تفاوت واضحی وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین برای هر دو پیامد، یک مطالعه)؛ گروه آخرهفتهای افزایش خطی بیشتری در وزن داشت. شواهد با کیفیت خیلی پائین، کاهش وزن کمتری را با دفلازاکورت نسبت به پردنیزون در 12 ماه نشان داد، و هیچ تفاوتی در اختلالات رفتاری وجود نداشت. در هیچ مقایسهای، اطلاعات لازم برای بررسی خطر شکستگیها یا کاتاراکت وجود نداشت.
مطالعات غیرتصادفیسازی، از شواهد RTC برای نشاندادن منفعت عملکردی کورتیکواستروئیدها پشتیبانی میکنند. این مطالعات مزایای طولانیمدت را تا 66 ماه اثبات کردند. عوارض جانبی با وجود قابلکنترلبودن، شایع بودند. بر اساس یک مطالعه مقایسهای طولی بزرگ درباره کورتیکواستروئید روزانه یا متناوب (10 روز با دارو و 10 روز بدون دارو) به مدت یک دوره متوسط 4 ساله، یک رژیم روزانه، راهرفتن را طولانی میکند و امتیازهای عملکردی را در سن 7 سالگی بهبود میبخشد، اما در این رژیم فراوانی عوارض جانبی نسبت به رژیم متناوب بیشتر است.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد با کیفیت متوسط RCTها نشان میدهد که درمان کورتیکواستروئیدی در DMD، عملکرد و قدرت عضلانی را در کوتاهمدت (12 ماه) بهبود بخشیده و آنها را تا 2 سال تقویت میکند. براساس شواهد موجود برای نتایج عملکرد و قدرت، نسبتا به تخمین اثر برای تاثیر mg/kg/day 0.75 پردنیزون یا دوز بالاتر اطمینان داریم. به جز کارآزماییهای غیرتصادفیسازی، هیچ شواهد دیگری برای تعیین اثر کورتیکواستروئیدها در طولانیمدت بر راهرفتن وجود ندارد. در کوتاهمدت، عوارض جانبی کورتیکواستروئیدها نسبت به دارونما بسیار بیشتر بود، اما این عوارض از لحاظ بالینی شدید نبودند. بر اساس شواهد با کیفیت پائین تا متوسط حاصل از یک کارآزمایی، رژیم آخرهفتهای پردنیزون به اندازه رژیم روزانه آن در کوتاهمدت (12 ماه) موثر است و از لحاظ BMI هیچ تفاوتی بین دو گروه وجود ندارد (شواهد با کیفیت پائین). ضررها و مزایای طولانیمدت درمان را با کورتیکواستروئید یا رژیمهای متناوب نمیتوانیم با RCTهای منتشرشده ارزیابی کنیم. مطالعات غیرتصادفیسازی از نتیجهگیریهای منفعتهای عملکردی، و واگرایی احتمالی اثر رژیمهای روزانه و آخرهفتهای در طولانیمدت پشتیبانی میکند. این منفعتها و عوارض جانبی بر کار بالینی و پژوهشی تاثیرگذارند.
خلاصه به زبان ساده
درمان با کورتیکواستروئید برای دیستروفی عضلانی دوشن
سوال مطالعه مروری
آیا شواهد جدیدی برای منفعت کورتیکواستروئیدها به جهت طولانیکردن راهفتن، و بهبود تواناییهای عملکردی و قدرت عضلانی در دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)، به ویژه در طولانیمدت (بیش از 2 سال) وجود دارد؟ آیا کورتیکواستروئیدها و رژیمهای مختلف آنها، با اثرات جانبی مشابه، به یک اندازه موثراند؟
پیشینه
DMD یک بیماری غیرقابل درمانی است که منحصرا در پسربچهها دیده و از کودکی شروع میشود. از بینرفتن عضلات و ناتوانی در راهرفتن باعث میشود که بیمار به ویلچیر وابسته و باعث مرگ شود. کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) نشاندادهاند که کورتیکواستروئیدها عملکرد و قدرت عضلانی را تا 6 ماه و قدرت را تا 2 سال بهبود میبخشند (شواهد در مورد عملکرد در 2 سال، محدود است). اطلاعات انواع مطالعات دیگر نشان میدهد که کورتیکواستروئیدها در بسیاری از بیماران در مدت 5 ساله، عملکرد بهتری را حاصل میکند. به طورکلی، اطلاعات مشخصی در مورد منفعت طولانیمدت وجود ندارد، و باید در مقابل عوارض جانبی طولانیمدت سنجیده شود. همچنین، مشخص نیست که آیا کورتیکواستروئیدها مختلف عوارضشان باهم متفاوت است یا خیر. در نسخههای اولیه این مطالعه مروری، شواهد کافی برای مشخصکردن اینکه رژیم متناوب به اندازه رژیم روزانه موثر است یا خیر و یا اینکه عوارضجانبی کمتری ایجاد میکند، پیدا نشد.
ویژگیهای مطالعه
12 مطالعه را در مورد درمان با کورتیکواستروئید در DMD پیدا کردیم و شامل 667 پسر تصادفی بود؛ 2 مطالعه دیگر درحال انجام است. در 12 مطالعه تکمیلشده، درمانها به صورت زیر بود: کورتیکواستروئید در مقابل درمان غیرفعال (دارونما) (در 9 کارآزمایی)؛ پردنیزون روزانه در مقابل آخرهفتگی (در 1 کارآزمایی)؛ دفلازاکورت در مقابل پردنیزون (در 3 کارآزمایی). برخی از مطالعات بیش از یک مقایسه داشتند؛ برخی از آنها نتایج را کامل ارائه یا گزارش ندادند که باعث شد نتوانیم اطلاعات را تجزیه و تحلیل کنیم.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
یک کارآزمایی (یک مطالعه 2 ساله که دفلازاکورت را با دارونما مقایسه کردهبود) اثرات کورتیکواستروئیدها را بر توانایی ادامه به راهرفتن بررسی کرد، اما اطلاعات آن برای تجزیه و تحلیل مناسب نبود. اکثر مطالعات توانایی ادامه به راهرفتن را گزارش نکردهاند.
در دوز معمولی mg/kg/day 0.75، کورتیکواستروئیدها عملکرد و قدرت عضلانی را در مدت 6 ماه در مقایسه با دارونما بهبود بخشیدند. این نتایج مبتنی بر اطلاعات ترکیبی از 4 کارآزمایی است (به اندازه 152 شرکتکننده) و شواهد با کیفیت متوسطی را ارائه میدهد. بهبودیها در تستهای زماندار (مثل راهرفتن یا دویدن با محاسبه زمان، مدت سرپا ایستادن، بالارفتن از پله)، توانایی بلند کردن وزنه، گرید عملکرد پا، و یک معیار قدرت عضلانی لازم برای تنقس) مشاهدهشد. شواهد کارآزماییهای تکی نشان داد که mg/kg/day 0.75 پردنیزون اثر بیشتری روی اکثر آزمونهای عملکردی و قدرتی نسبت به mg/kg/day 0.3 پردنیزون دارد و شواهد کمتری در مورد منفعت بیشتر دوز mg/kg/day 1.5 وجود دارد. تغییرات ظاهری و رشد مو در دوز mg/kg/day 0.75 بیشتر از دوز mg/kg/day 0.3 بود.
یک RCT؛ (n = 66 شرکتکننده) کیفیت زندگی، عملکرد و قدرت بهتری را با دوز mg/kg/day 0.75 پردنیزون در مدت 12 ماه گزارش داد. RCT 2 ساله، با 28 شرکتکننده، نشان داد که دفلازاکورت در مقایسه با دارونما قدرت عضلانی را تثبیت میکند. این مطالعه منفعتی در آزمونهای زماندار در 2 سال نشان نداد؛ اما، این نتایج غیردقیقاند و خطر سوگیری بالایی دارند، و کمتر از نیمی از شرکتکنندههای اصلی در مطالعه بررسی شدهاند.
یک کارآزمایی نشان داد که تغییرات عملکرد و قدرت عضلانی در رژیمهای پردنیزون روزانه و آخرهفتهای در مدت 12 ماه مشابه هستند (شواهد با کیفیت پائین تا متوسط).
2 RCT کوچک، پردنیزون روزانه با دوز mg/kg/day 0.75 را با دفلازاکورت روزانه با دوز mg/kg/day 0.9 مقایسه کرد، اما روشهای کارآزمایی، اجازه مقایسه عملکرد و قدرت عضلانی را نداد.
نسخههای قبلی این مطالعه مروری نشان داد که عوارض جانبی (مثل اضافه وزن، رفتارهای غیرطبیعی، تغییرات ظاهری، و رشد موی زائد) با کورتیکواستروئیدها نسبت به دارونما بیشتر است. در این مطالعه مروری، کیفیت شواهد را برای رفتار غیرطبیعی و اضافه وزن بررسی کردیم که متوسط بود. مطالعه جدیدتر در مورد مقایسه پردنیزون روزانه در مقابل پردنیزون آخرهفتهای نشان داد که هر دو گروه، مبتلا به اضافه وزن میشوند. شاخص توده بدنی (BMI؛ معیاری از وزن نبست به قد) تفاوت واضحی را بین این دو رژیم مختلف نشان نداد (شواهد با کیفیت پائین). گروه آخرهفتهای افزایش بیشتری را در قد داشت. بر اساس شواهد با کیفیت خیلی پائین از دو مطالعه، به نظر میآید که دفلازاکورت نسبت به پردنیزون افزایش وزن کمتری را در 1 سال ایجاد میکند، و هیچ تفاوت مهمی در فراوانی تغییر رفتار به وجود نمیآورد. اطلاعات برای بررسی خطر شکستگی و کاتاراکت کافی نیست.
این شواهد تا تاریخ فوریه 2016 بهروز هستند.