ممانتین (memantine) یک آنتاگونیست غیررقابتی با تمایل متوسط به گیرنده‌های گلوتامات NMDA است. ممانتین مجوز استفاده را در بیماری آلزایمر (AD) متوسط و شدید دارد؛ در ایالات متحده آمریکا، از آن به صورت برچسب‌باز (بدون تائید) برای AD خفیف نیز استفاده می‌شود.

تعیین اثربخشی و ایمنی ممانتین در افراد مبتلا به دمانس. ارزیابی این‌که آیا ممانتین برای افرادی که از قبل مهارکننده‌های کولین‌استراز (ChEIs) مصرف می‌کنند، منفعتی دارد یا خیر.

ما ALOIS، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین (http://www.medicine.ox.ac.uk/alois/) را در 25 مارچ 2018 جست‌وجو کردیم. ما ثبت کارآزمایی‌های بالینی، اطلاعیه‌های مطبوعاتی و پوسترهای تولیدکنندگان ممانتین؛ و web sites of the FDA؛ EMEA و NICE را مورد بررسی قرار دادیم. ما برای به دست آوردن اطلاعات گم‌شده با نویسندگان و شرکت‌ها تماس گرفتیم.

کارآزمایی‌های دوسوکور، گروه موازی، کنترل‌شده با دارونما (placebo)، و تصادفی‌سازی شده درباره ممانتین در مورد افراد مبتلا به دمانس.

ما داده‌های به‌دست آمده را از چهار حوزه بالینی با اتیولوژی‌ها و شدت‌های مختلف دمانس و برای AD همراه با بی‌قراری، ترکیب و تجزیه‌وتحلیل کردیم. ما تاثیر مدت زمان مطالعه، شدت و مصرف هم‌زمان ChEIs را ارزیابی کردیم. در نتیجه، ما تجزیه‌وتحلیل را به دوز مجاز (20 میلی‌گرم در روز یا 28 میلی‌گرم آهسته‌رهش) و داده‌ها را به شش تا هفت ماه از دوره پیگیری محدود کردیم، و نتایج مربوط به AD خفیف و متوسط تا شدید را به‌صورت جداگانه تجزیه‌وتحلیل کردیم.
ما نتایج مربوط به پیامدهای اثربخشی را به تفاوت در نقاط در مقیاس‌های خاص پیامد تبدیل کردیم.

در تمام انواع دمانس، داده‌ها از تقریبا 10000 شرکت‌کننده در 44 کارآزمایی واردشده به‌دست آمدند که اکثر آن‌ها در معرض خطر پایین یا نامشخص سوگیری (bias) قرار داشتند. برای تقریبا نیمی ‌از مطالعات، داده‌های مربوطه از منابع منتشرنشده به‌دست آمد. اکثر کارآزمایی‌ها (29 در 7885 شرکت‌کننده) در میان افراد مبتلا به AD انجام شدند.
1- AD متوسط تا شدید (با یا بدون ChEIهای هم‌زمان). شواهدی با قطعیت بالا که از حدود 14 مطالعه با حدود 3700 شرکت‌کننده به‌دست آمد، به‌طور مداوم منفعت بالینی اندکی را ‌برای ممانتین در مقابل دارونما نشان می‌دهند: رتبه بالینی کلی (CGR ؛clinical global rating): 0.21 نقطه در CIBIC+ (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.14 تا 0.30)؛ عملکرد شناختی (CF ؛cognitive function): 3.11 نقطه در SIB (Severe Impairment Battery) (%95 فاصله اطمینان (CI): 2.42 تا 3.92)؛ عملکرد بیمار در فعالیت‌های روزمره زندگی (ADL ؛activities of daily living): 1.09 نقطه در ADL19 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 1.64)؛ و رفتار و خلق‌وخو (behaviour and mood; BM): 1.84 نقطه در پرسشنامه عصبی‌روانی (NPI ؛Neuropsychiatric Inventory) (%95 فاصله اطمینان (CI): 1.05 تا 2.76). ممکن است هیچ تفاوتی در تعداد افرادی که ممانتین را ادامه ندادند در مقایسه با دارونما وجود نداشته باشد: خطر نسبی (RR): 0.93 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.04) متناظر با 13 مورد کم‌تر به ازای هر 1000 مورد (95% فاصله اطمینان (CI): 31 مورد کم‌تر تا 7 مورد بیش‌تر). اگرچه شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد تعداد کم‌تری از افراد دریافت‌کننده ممانتین، دچار بی‌قراری به‌عنوان یک عارضه جانبی می‌شوند: RR: 0.81 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.66 تا 0.99) (25 نفر کم‌تر به ازای هر 1000 نفر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1 تا 44 نفر کم‌تر)، شواهدی با قطعیت متوسط نیز، از سه مطالعه اضافی، وجود دارد که نشان می‌دهند ممانتین به‌عنوان یک درمان برای بی‌قراری سودمند نیست (به‌عنوان مثال پرسشنامه بی‌قراری کوهن منسفیلد (CMAI ؛Cohen Mansfield Agitation Inventory): منفعت بالینی: 0.50 نقطه در CMAI؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.71- تا 4.71).
وجود ChEI هم‌زمان، با در نظر گرفتن استثنائات احتمالی پیامد BM (اثر بزرگ‌تر در میان افراد دریافت‌کننده ChEIها) و پیامد CF (اثر کوچک‌تر)، تاثیری بر تفاوت بین ممانتین و دارونما ندارد.
2- AD خفیف (آزمون کوتاه وضعیت ذهنی (MMSE ؛Mini Mental State Examination): 20 تا 23): عمدتا شواهدی با قطعیت متوسط مبتنی بر زیرگروه‌های post‐hoc از حداکثر چهار مطالعه با حدود 600 شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا هیچ تفاوتی بین ممانتین و دارونما برای CF وجود ندارد: 0.21 نقطه در ADAS-Cog (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.95- تا 1.38)؛ عملکرد در ADL: 0.07- نقطه در ADL 23 (%95 فاصله اطمینان (CI): 1.80- تا 1.66)؛ و BM: 0.29- نقطه در NPI (%95 فاصله اطمینان (CI): 2.16- تا 1.58). در شواهد مربوط به CGR قطعیت کم‌تری وجود دارد، و هم‌چنین نشان می‌دهد که ممکن است هیچ تفاوتی وجود نداشته باشد: 0.09 نقطه در CIBIC+ (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.12- تا 0.30). ممانتین (در مقایسه با دارونما) ممکن است تعداد افرادی را که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع می‌کنند، افزایش دهد (RR: 2.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03 تا 4.39).
3- دمانس عروقی خفیف تا متوسط. شواهدی با قطعیت متوسط و پایین از دو مطالعه با حدود 750 شرکت‌کننده نشان می‌دهند که احتمالا منفعت بالینی اندکی ‌برای CF وجود دارد: 2.15 نقطه در ADAS-Cog (%95 فاصله اطمینان (CI): 1.05 تا 3.25)؛ ممکن است منفعت بالینی اندکی برای BM وجود داشته باشد: 0.47 نقطه در رفتار آزاردهنده NOSGER (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.07 تا 0.87)؛ احتمالا هیچ تفاوتی در CGR وجود ندارد: 0.03 نقطه در CIBIC+ (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.28- تا 0.34)؛ و ممکن است هیچ تفاوتی در ADL: 0.11 نقطه در خرده مقیاس مراقبت از خود NOSGER II (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.35- تا 0.54) یا در تعداد افرادی که درمان را متوقف کردند: RR: 1.05 (%95 فاصله اطمینان (CI):: 0.83 تا 1.34) وجود نداشته باشد.
در مورد انواع دیگر دمانس (بیماری پارکینسون و دمانس اجسام لویی (Lewy bodies) (که برای CGR ممکن است منفعت بالینی اندکی را نشان دهد 4 مطالعه در 319 نفر)، دمانس پیشانی‌گیجگاهی (frontotemporal) (2 مطالعه در 133 نفر)؛ و دمانس کمپلکس مرتبط با AIDS (1 مطالعه در 140 نفر)) شواهدی محدود و عمدتا با قطعیت پایین یا بسیار پایین درباره اثربخشی وجود دارد.
شواهدی با قطعیت بالا وجود دارد که هیچ تفاوتی را بین ممانتین و دارونما از نظر نسبت ابتلا به حداقل یک عارضه جانبی نشان نمی‌دهد: RR: 1.03 (%95 فاصله اطمینان (CI): 1.00 تا 1.06)؛ تفاوتی در RR بین اتیولوژی‌ها یا شدت‌های دمانس وجود ندارد. با ترکیب داده‌های موجود از کلیه کارآزمایی‌ها، شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد ممانتین 1.6 بار بیش‌تر از دارونما احتمال دارد که منجر به سرگیجه شود (6.1% در مقابل 3.9%)، شواهدی با قطعیت پایین حاکی از افزایش 1.3 برابر خطر سردرد بود (5.5% در مقابل 4.3%)، اما شواهدی با قطعیت بالا حاکی از عدم تفاوت در تعداد زمین خوردن‌ها بود.

ما تفاوت‌های مهمی را از اثربخشی ممانتین در AD خفیف در مقایسه با اثربخشی آن در AD متوسط تا شدید یافتیم. منفعت بالینی اندکی از ممانتین در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید وجود دارد، که بدون در نظر گرفتن این‌که آن‌ها ChEI نیز مصرف می‌کنند یا خیر، رخ می‌دهد، اما هیچ منفعتی در افراد مبتلا به AD خفیف ندارد.
ناهمگونی بالینی در AD، این موضوع را که هر داروی واحد، اندازه اثر زیادی خواهد داشت، بعید نشان می‌دهد و این بدان معناست که درمان دارویی بهینه ممکن است داروهای متعددی را دربرگیرد، هرکدام دارای یک اندازه اثر هستند که ممکن است کم‌تر از حداقل تفاوت بالینی مهم باشد.
انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت مشخص درباره AD خفیف مورد نیاز است تا مشخص شود که آیا شروع زودهنگام ممانتین در طولانی‌مدت، مفید و ایمن خواهد بود: در حال حاضر، علی‌رغم این‌که این یک عمل معمول است، شواهد مخالف این گفته را نشان می‌دهند. انجام یک کارآزمایی طولانی‌مدت درباره AD متوسط تا شدید مورد نیاز است تا مشخص شود که این منفعت بیش از شش ماه ادامه خواهد داشت یا خیر.