اضطراب غالبا با افسردگی همراه است و افزودن بنزودیازپین‌ها به درمان ضدافسردگی، یک طبابت معمول برای درمان افراد مبتلا به افسردگی اساسی است. با این وجود، شواهد بیش‌تری لازم است تا مشخص شود که آیا این درمان ترکیبی نسبت به دارو‌های ضدافسردگی به تنهایی موثرتر است و بیش‌تر از آن‌ها آسیب‌رسان نیست. نشان داده شده که بنزودیازپین‌ها ممکن است با تجویز طولانی‌مدت، اثر خود را از دست بدهند و استفاده مزمن آن‌ها، خطر وابستگی را به همراه دارد.
این، نسخه به‌روزشده سال 2019 از یک مرور کاکرین است که برای اولین بار در سال 2001 منتشر و قبلا در سال 2005 به‌روزرسانی شد. این به‌روزرسانی، از پروتکل جدیدی برای مطابقت با جدیدترین دستورالعمل‌های روش‌شناسی کاکرین، با استفاده از ایجاد جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» و ارزیابی‌های سیستم GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت توصیه‌ها) برای کیفیت شواهد پیروی می‌کند.

ارزیابی اثرات ترکیب دارو‌های ضدافسردگی با بنزودیازپین‌ها در مقایسه با دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی برای افسردگی اساسی در بزرگسالان.

ما تا ماه می 2019، به جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه اختلالات شایع روانی در کاکرین (CCMDCTR)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase و PsycINFO پرداختیم. ما پورتال کارآزمایی‌های سازمان جهانی بهداشت (WHO) و ClinicalTrials.gov را برای شناسایی مطالعات اضافی منتشرنشده یا در حال انجام جست‌وجو کردیم.
معیارهای انتخاب
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده که به مقایسه ترکیب دارو‌های ضدافسردگی همراه با درمان با بنزودیازپین با دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی برای بزرگسالان مبتلا به افسردگی اساسی پرداختند. ما مطالعاتی را که در آن‌ها درمان‌های روانی‌اجتماعی برای اختلالات افسردگی و اضطرابی همزمان تجویز شد، خارج کردیم. دارو‌های ضدافسردگی باید، به‌طور متوسط، در حداقل دوز موثر یا بالاتر از آن که توسط هانسن 2009 یا طبق مقررات آمریکای شمالی یا اروپا ارائه شدند، تجویز شده بودند. درمان ترکیبی باید حداقل چهار هفته به طول انجامیده بود.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) را در مطالعات واردشده، مطابق با معیار‌های کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای ساختارمند مداخلات ارزیابی کردند. ما داده‌ها را وارد نرم‌افزار Review Manager 5 کردیم. ما از داده‌های مربوط به قصد درمان استفاده کردیم. ما متغیر‌های پیامد پیوسته را درباره شدت افسردگی و اضطراب با استفاده از میانگین تفاوت استانداردشده (SMD) با 95% فواصل اطمینان (CIs) ترکیب کردیم. برای پیامدهای دوتایی اثربخشی، ما خطر نسبی (RR) را با 95% فاصله‌ اطمینان(CI) محاسبه کردیم. با توجه به پیامد اولیه قابلیت پذیرش، فقط میزان خروج کلی از مطالعه برای همه مطالعات در دسترس بود.

ما 10 مطالعه را شناسایی کردیم که بین سال‌های 1987 تا 2002 شامل 731 شرکت‌کننده منتشر شدند. شش مطالعه از دارو‌های ضدافسردگی سه حلقه‌ای (TCAs) استفاده کردند، دو مطالعه از مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) استفاده کردند، یک مطالعه از یک داروی ضدافسردگی هتروسیکلیک (heterocyclic) دیگر و یک مطالعه از TCA یا داروی ضدافسردگی هتروسیکلیک استفاده کردند.
درمان ترکیبی بنزودیازپین‌ها به‌علاوه دارو‌های ضدافسردگی برای شدت افسردگی در مرحله اولیه (چهار هفته) موثرتر از دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی بود (SMD: 0.25-؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.46- تا 0.03-؛ 10 مطالعه؛ 598 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما هیچ تفاوتی بین درمان‌ها در مرحله حاد (5 تا 12 هفته) (SMD: 0.18-؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.40- تا 0.03؛ 7 مطالعه؛ 347 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پایین) یا در مرحله پیوسته (بیش از 12 هفته) (SMD: 0.21-؛ 95% CI: 0.76- تا 0.35؛ 1 مطالعه؛ 50 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پایین)، وجود نداشت. برای پذیرش درمان، هیچ تفاوتی از نظر خروج از درمان به هر دلیلی بین درمان ترکیبی و دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی وجود نداشت (RR: 0.76؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.54 تا 1.07؛ 10 مطالعه؛ 731 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
برای پاسخ به درمان در افسردگی، درمان ترکیبی نسبت به دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی در مرحله اولیه موثرتر بود (RR: 1.34؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 1.13 تا 1.58؛ 10 مطالعه؛ 731 شرکت‌کننده)، اما هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در مرحله حاد (RR: 1.12؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.93 تا 1.35؛ 7 مطالعه؛ 383 شرکت‌کننده) یا در مرحله پیوسته (RR: 0.97؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.73 تا 1.29؛ 1 مطالعه؛ 52 شرکت‌کننده) وجود نداشت. از نظر بهبود افسردگی، درمان ترکیبی نسبت به دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی در مرحله اولیه موثرتر بود (RR: 1.39؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 1.03 تا 1.90؛ 10 مطالعه؛ 731 شرکت‌کننده)، اما هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در مرحله حاد (RR: 1.27؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.99 تا 1.63؛ 7 مطالعه؛ 383 شرکت‌کننده) یا در مرحله پیوسته (RR: 1.31؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.80 تا 2.16؛ 1 مطالعه؛ 52 شرکت‌کننده) وجود نداشت.
هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین درمان ترکیبی و دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی برای شدت اضطراب در مرحله اولیه (SMD: 0.76-؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 1.67- تا 0.14؛ 3 مطالعه؛ 129 شرکت‌کننده) یا در مرحله حاد (SMD: 0.48-؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 1.06- تا 0.10؛ 3 مطالعه؛ 129 شرکت‌کننده) وجود نداشت. هیچ مطالعه‌ای شدت بی‌خوابی را اندازه‌گیری نکرد. از نظر عوارض جانبی، میزان خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی برای درمان ترکیبی پایین‌تر از دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی بود (RR: 0.54؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 0.32 تا 0.90؛ 10 مطالعه؛ 731 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). بااین‌حال، شرکت‌کنندگان در گروه درمان ترکیبی حداقل یک مورد عارضه جانبی را بیش‌تر از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده داروهای ضدافسردگی به‌تنهایی گزارش کردند (RR: 1.12؛ 95% فاصله‌ اطمینان(CI): 1.01 تا 1.23؛ 7 مطالعه؛ 510 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
اکثر حوزه‌های خطر سوگیری در اکثر مطالعات واردشده نامشخص بودند. تولید توالی تصادفی، پنهان‌سازی تخصیص، کورسازی و گزارش‌دهی انتخابی پیامد، به دلیل کافی نبودن جزئیات گزارش‌شده در اغلب مطالعات واردشده و عدم دسترسی به پروتکل‌های مطالعه مشکل‌ساز بودند. بیش‌ترین محدودیت در کیفیت شواهد مربوط به فرسایش بود.

درمان با ترکیبی از داروهای ضدافسردگی همراه با بنزودیازپین در بهبود شدت افسردگی، پاسخ به درمان در افسردگی و بهبود افسردگی در مرحله اولیه موثرتر از دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی بود. بااین‌حال، این اثرات در مرحله حاد یا پیوسته باقی نماندند. درمان ترکیبی کم‌تر از دارو‌های ضدافسردگی به‌تنهایی منجر به خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی شد اما درمان ترکیبی با نسبت بیش‌تری از شرکت‌کنندگانی همراه بود که حداقل یک عارضه جانبی را گزارش کردند.
باید بین شواهدی با کیفیت متوسط درباره منافع افزودن بنزودیازپین به داروی ضدافسردگی در مرحله اولیه، در برابر آسیب‌های احتمالی و با توجه به سایر استراتژی‌های درمانی جایگزین در مواردی که مونوتراپی ضدافسردگی ممکن است ناکافی تلقی شوند، تعادل قطعی برقرار شود. ما به کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده طولانی‌مدت و واقع‌گرایانه نیاز داریم تا درمان ترکیبی را در مقابل مونوتراپی با داروی ضدافسردگی برای افسردگی اساسی مقایسه کنیم.