پیشینه
آنتیبیوتیکها، تعادل میکروبی روده را تغییر میدهند که معمولا منجر به اسهال ناشی از آنتیبیوتیک (AAD) میشود. پروبیوتیکها ممکن است از طریق فراهم آوردن مانع رودهای، بازگرداندن میکروفلور رودهای و دیگر مکانیزمهای بالقوه عملکردی، از AAD جلوگیری کنند.
اهداف
اهداف اولیه ارزیابی اثربخشی و ایمنی پروبیوتیکها (با هر نوع گونه یا دوز مشخصشده) برای پیشگیری از AAD در کودکان است.
روش های جستجو
جستوجو در پایگاههای اطلاعاتی MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture و Web of Science (از زمان آغاز به کار تا 28 می 2018) همراه با مراکز ثبت کارآزماییها از جمله ISRCTN و Clinicaltrials.gov انجام شد. ما همچنین پایگاه اطلاعاتی NICE Evidence Services و فهرست منابع مطالعات مرتبط را جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده موازی که در آنها پروبیوتیکها با دارونما (placebo)، پروفیلاکسی جایگزین فعال یا عدم درمان، در کودکانی (صفر تا 18 سال) که آنتیبیوتیک دریافت کرده بودند، مقایسه شده و مقیاس بروز اسهال ثانویه به مصرف آنتیبیوتیکها برای ورود در نظر گرفته شدند.
گردآوری و تحلیل دادهها
انتخاب مطالعه، استخراج دادهها و ارزیابی خطر سوگیری (bias)، توسط دو نویسنده بهطور مستقل از هم انجام شد. دادههای دوتایی (بروز AAD، عوارض جانبی) با استفاده از خطر نسبی (RR) تجمعی یا تفاوت خطر (RD) و دادههای پیوسته (میانگین طولمدت اسهال) با استفاده از میانگین تفاوت (MD)، همراه با 95% فاصله اطمینان (CI) متناظر، با یکدیگر ترکیب شدند. ما در جایی که مناسب بود، تعداد موارد مورد نیاز به درمان را برای یک پیامد سودمند اضافی (NNTB) را محاسبه کردیم. برای مطالعاتی که در مورد ویژگیهای میکروبیوم با استفاده از نتایج ناهمگن گزارش دادند، ما نتایج به صورت روایتی شرح میدهیم. قطعیت شواهد با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) مورد ارزیابی قرار گرفت.
نتایج اصلی
33 مطالعه (شامل 6352 شرکتکننده) وارد شدند. پروبیوتیکهای ارزیابی شده عبارت بودند از: گونههای باسیلوس (Bacillus spp)، کلوستریدوم بوتیریکوم (Clostridium butyricum)، گونههای لاکتوباسیل (Lactobacilli spp)، گونههای لاکتوکوکوس (Lactococcus spp)، لکونوستوک کرموریس (Leuconostoc cremoris)، گونههای ساکارومایسس (Saccharomyces spp) یا استرپتوکوکوس (Streptococcus spp)، به تنهایی یا به صورت ترکیب شده.
پس از پیگیری 5 روز تا 12 هفته، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 8% (259.3232) در مقایسه با 19% (598.3120) در گروه کنترل بود (RR: 0.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 0.56؛ I² = %57؛ 6352 شرکتکننده؛ NNTB: 9؛ %95 فاصله اطمینان (CI): 7 تا 13؛ شواهد با قطعیت متوسط). 19 مطالعه از 1% تا 46% افراد را در پیگیری از دست دادند. بعد از ایجاد فرضیات برای کسانی که از دست رفته بودند، سودمندی مشاهده شده با استفاده از آنالیز به قصد درمان (ITT ؛intention‐to‐treat) همچنان از نظر آماری بهطور قابلتوجهی قابل قبول بود، به طوریکه بروز AAD در گروه پروبیوتیک 12% (436.3551)، در مقایسه با 19% (664.3468) در گروه کنترل بود (7019 شرکتکننده؛ RR: 0.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 0.77؛ P <0.00001؛ I² = %70). یک مورد تجزیهوتحلیل زیرگروهی از موارد موجود قبلی که برای کشف عدم تجانس استفاده شد، نشان داد که دوز بالا (≥ 5 میلیارد CFUs در روز) اثربخشتر از دوز پائین پروبیوتیک (< 5 میلیارد CFUs در روز) است، interaction P value = 0.01. برای مطالعات با دوز بالا، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 8% (162.2029)، در مقایسه با 23% (462.2009) در گروه کنترل بود (4038 شرکتکننده؛ RR: 0.37؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.30 تا 0.46؛ P = 0.06؛ شواهد با قطعیت متوسط). برای مطالعات با دوز پائین، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 8% (97.1155)، در مقایسه با 13% (133.1059) در گروه کنترل بود (2214 شرکتکننده؛ RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 1.01؛ P = 0.02). مجددا، فرضیات برای کسانی که در پیگیری از دست رفته بودند، سودمندی مشاهده شده با استفاده از آنالیز به قصد درمان ITT همچنان از نظر آماری بهطور قابلتوجهی قابل قبول بود. برای مطالعات با دوز بالا، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 13% (278.2218)، در مقایسه با 23% (503.2207) در گروه کنترل بود (4425 شرکتکننده؛ RR: 0.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.42 تا 0.70؛ P <0.00001؛ I² = %68؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ یک از 24 مطالعهای (4415 شرکتکننده) که عوارض جانبی را گزارش کردند، هیچ عارضه جانبی مرتبط با پروبیوتیکها را گزارش نکردند. نرخ عوارض جانبی پائین بودند. پس از 5 روز تا 4 هفته پیگیری، 4% (86.2229) از شرکتکنندگان گروه پروبیوتیک در مقایسه با 6% (121.2186) از گروه کنترل، یک عارضه جانبی داشتند (RD: 0.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01- تا 0.01؛ P < 0.00001؛ I² = %75؛ شواهد با قطعیت متوسط). شایعترین عوارض جانبی شامل راش، تهوع، گاز، نفخ، آروغ زدن و یبوست بودند.
پس از 10 روز تا 12 هفته پیگیری، 8 مطالعه دادههای مربوط به پیامد ثانویه، میانگین طول دوره اسهال، را ثبت کردند؛ پروبیوتیکها منجر به کاهش طول دوره اسهال تا تقریبا یک روز شد (MD: 0.91-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.38- تا 0.44-؛ P <0.00001؛ شواهد با قطعیت پائین). یک مطالعه ویژگیهای میکروبیوم را گزارش کرد و تفاوتی را در تغییرات با پروبیوتیکهای کنونی و استفاده از پروبیوتیک پیدا نکرد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد کلی پیشنهاد میکنند که یک اثر پیشگیرانه متوسطی از پروبیوتیکها برای پیشگیری از AAD وجود دارد (NNTB: 9 (%95 فاصله اطمینان (CI): 7 تا 13). استفاده از 5 معیار برای ارزیابی اعتبار آنالیز زیرگروهی روی دوز پروبیوتیک، نتایج نشان میدهند که اثر زیرگروه براساس دوز بالای پروبیوتیکها (≤ 5 میلیارد CFUs در روز) معتبر است. براساس دوز بالای پروبیوتیکها، NNTB برای پیشگیری از بروز یک مورد اسهال، 6 (95% فاصله اطمینان (CI): 5 تا 9) است. قطعیت کلی شواهد برای اهداف اولیه، بروز AAD، براساس دوز بالای پروبیوتیکها، متوسط بود، زیرا مسائل کماهمیت خطر سوگیری و ناهمگونی مرتبط با گوناگونی پروبیوتیکهای استفاده شده وجود داشت.
شواهد همچنین پیشنهاد میکنند که پروبیوتیکها احتمالا بهطور متوسط طول مدت دوره اسهال را کاهش میدهند، کاهشی تا تقریبا یک روز. مزیت دوز بالای پروبیوتیکها (مثلا: Lactobacillus rhamnosus؛ Saccharomyces boulardii) نیاز دارند که در کارآزماییهای بزرگ تصادفیسازی شده چند مرکزی و با طراحی خوب تائید شوند. در حال حاضر زود است که در مورد اثربخشی و ایمنی دیگر عوامل پروبیوتیکی به عنوان یک کمکی برای آنتیبیوتیکها در کودکان نتیجهگیری کنیم. نرخ عوارض جانبی بسیار پایین بوده و هیچ حادثه نامطلوبی نسبت به پروبیوتیک ها نسبتداده نشدهاست. اگرچه هیچ عارضه جانبی جدی بین کودکان بستری و سرپایی مشاهده نشد، از جمله مطالعات کوچک که در بخش مراقبتهای ویژه و در واحد نوزادان انجام شدند، مطالعات مشاهداتی که در این مرور وارد نشدهاند، عوارض جانبی جدی را در کودکان به شدت بیمار یا دارای نقص ایمنی با عوامل خطر زمینهای از جمله استفاده از کاتتر ورید مرکزی و اختلالات مرتبط با جابهجایی باکتریایی / قارچی، گزارش کردهاند.
خلاصه به زبان ساده
پروبیوتیکها برای پیشگیری از اسهال مرتبط با آنتیبیوتیک در کودکان
اسهال مرتبط با آنتیبیوتیک چیست؟
اسهال مرتبط با آنتیبیوتیک (AAD)، هنگامی رخ میدهد که آنتیبیوتیک با برهم زدن تعادل طبیعی باکتری «خوب» و «بد» در دستگاه گوارش، باکتریهای مضر را به میزان چند برابر تعداد طبیعی آنها افزایش میدهند. علائم و نشانههای AAD، شامل حرکات مکرر آبکی روده و دردهای کرامپی شکم است.
پروبیوتیکها چه هستند؟
پروبیوتیکها در مکملهای غذایی یا ماستها یافت میشوند و حاوی باکتریهای بالقوه سودمند یا مخمرها هستند. پروبیوتیکها ممکن است تعادل طبیعی باکتریهای موجود در روده را بازگردانند.
پژوهشگران چه چیزی را بررسی کردند؟
پژوهشگران، این موضوع را مرور کردند که آیا پروبیوتیکها باعث جلوگیری از AAD در کودکان تحت درمان با آنتیبیوتیک میشوند یا خیر و این که پروبیوتیکها باعث آسیب میشوند (عوارض جانبی). محققان متون پزشکی را بهطور گستردهای تا 28 می 2018 جستوجو کردند.
پژوهشگران چه چیزی پیدا کردند؟
33 مطالعه مرور شد و بهترین شواهد موجود را فراهم کرد. در این مطالعات تعداد 6352 کودک (3 روز تا 17 ساله) بررسی شدند که برای جلوگیری از AAD، همزمان با آنتیبیوتیک، پروبیوتیک دریافت میکردند. شرکتکنندگان، پروبیوتیکها (Lactobacilli spp؛ Bifidobacterium spp؛ Streptococcus spp یا Saccharomyces boulardii بهتنهایی یا ترکیبی)، دارونما (قرصهایی که پروبیوتیک ندارند) یا درمانهای دیگری را برای جلوگیری از AAD (برای مثال diosmectite) یا شیر خشک) یا هیچ درمانی را دریافت نکردند. مطالعات کوتاهمدت بودند و در مدت زمان 5 روز تا 12 هفته، انجام شده بودند. تجزیهوتحلیلها نشان داد که پروبیوتیکها برای جلوگیری از AAD موثر هستند.
بروز AAD، در گروه پروبیوتیک 8% (259.3232) در مقایسه با 19% (598.3120) در گروه کنترل که نشان از یک کاهش متوسط را میدهد (11% کمتر دچار اسهال میشوند). برای هر 9 کودک درمان شده، پروبیوتیکها از یک مورد اسهال پیشگیری میکنند. علاوهبراین، شواهد پیشنهاد میکنند که دوز بالاتر پروبیوتیکها (≤ 5 میلیارد CFUs در روز) بروز AAD را کاهش میدهند. هشت درصد (162.2029) از شرکتکنندگان در گروه دوز بالای پروبیوتیکها در مقایسه با 23% (462.2009) در گروه کنترل، AAD داشتند، که نشان از کاهش متوسط تا بالا دارد (15% کمتر دچار اسهال میشوند).
پروبیوتیک عموما به خوبی تحمل شده و عوارض جانبی جزئی (مثلا، راش، تهوع، گاز، نفخ شکم، باد شکم، یبوست) اندکی رخ دادند. شواهد پیشنهاد میکنند که پروبیوتیکها برای کاهش متوسط در طول دوره اسهال (اغلب یک روز) اثربخش هستتند. در میان پروبیوتیکهای مختلف بررسی شده، Lactobacillus rhamnosus یا Saccharomyces boulardii با دوز 5 تا 40 میلیارد واحد تشکیل کولونی در روز، برای پیشگیری از AAD در کودکان تحت درمان با آنتیبیوتیکها، بیشترین منفعت را دارند.
برای نتیجهگیری در مورد اثربخشی و ایمنی پروبیوتیکهای دیگر برای جلوگیری از AAD زود است.
اگرچه هیچ عوارض جانبی جدی مربوط با استفاده از پروبیوتیکها در میان کودکان سالم از جهات دیگر که در مطالعات شرکت کرده بودند، مشاهده نشد، عوارض جانبی جدی در کودکان به شدت ضعیف یا دارای نقص ایمنی با عوامل زمینهساز خطر از جمله استفاده از کاتتر ورید مرکزی (یک لوله قابلانعطاف که برای دادن داروها استفاده میشود) و اختلالات مرتبط با جابهجایی باکتریایی یا قارچی (دفع باکتری از روده به مناطق دیگری از بدن) مشاهده شده است.