پیشینه
بیماری التهابی روده (inflammatory bowel disease; IBD) یک بیماری مزمن و عودکننده دستگاه گوارشی است که به نظر میرسد با تعامل پیچیدهای میان میکروبها و سیستم ایمنی همراه است، که منجر به پاسخ التهابی غیر‐طبیعی در افرادی میشود که از نظر ژنتیکی مستعد هستند. تصور میشود دیسبیوزیس (dysbiosis)، که مشخصه آن تغییر ترکیب باکتریهای همزیست ساکن در میزبان در مقایسه با افراد سالم است، نقش مهمی در پاتوژنز (بیماریزایی) کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis; UC) و بیماری کرون (Crohn's disease; CD)، دو زیر‐مجموعه از IBD، دارد. علاقهمندی به اصلاح دیسبیوزیس زیربنایی با استفاده از پیوند میکروبیوتای مدفوع (fecal microbiota transplantation; FMT) برای درمان IBD، در حال افزایش است.
اهداف
هدف این مرور سیستماتیک، ارزیابی اثربخشی و بیخطری (safety) FMT برای درمان IBD بود.
روش های جستجو
ما MEDLINE؛ Embase؛ کتابخانه کاکرین، و بانکهای اطلاعاتی پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماریهای التهابی روده (IBD) در کاکرین را از ابتدا تا 19 مارچ 2018 جستوجو کردیم. ما ClinicalTrials.gov؛ متارجیستر ISRCTN از کارآزماییهای کنترل شده و نمایهنامه استنادی مقالات کنفرانسها (Conference Proceedings Citation Index) را نیز جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
فقط کارآزماییهای تصادفیسازی شده یا مطالعات غیر‐تصادفیسازی شده با یک بازوی کنترل، برای ورود در نظر گرفته شدند. شرکتکنندگان بزرگسال یا اطفال مبتلا به UC یا CD برای ورود واجد شرایط بودند. مداخلات واجد شرایط عبارت بودند از FMT، که به صورت تجویز ماده مدفوعی حاوی میکروبیوتای دیستال روده از یک اهدا کننده سالم به دستگاه گوارشی فرد مبتلا به UC یا CD تعریف شد. گروه مقایسه شامل شرکتکنندگانی بود که FMT دریافت نکردند و دارونما (placebo)، FMT اتولوگ، یا عدم‐مداخله به آنها داده شد.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل از هم عناوین را غربالگری و دادهها را از مطالعات وارد شده استخراج کردند. ما از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین برای ارزیابی سوگیری مطالعه استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از القای بهبودی بالینی، عود بالینی و حوادث جانبی جدی. پیامدهای ثانویه شامل پیامدهای پاسخ بالینی، بهبودی آندوسکوپیک و پاسخ آندوسکوپیک، نمرات کیفیت زندگی، معیارهای آزمایشگاهی التهاب، خروج از مطالعه و میکروبیوم بود. ما خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) متناظر را برای پیامدهای دو‐حالتی و تفاوت میانگین و 95% CI را برای پیامدهای پیوسته محاسبه کردیم. برای سنتز اندازه تاثیرگذاری در میان کارآزماییها، از مدلهای متاآنالیز با اثرات تصادفی (random‐effects meta‐analysis) استفاده شد. قطعیت کلی شواهد حمایتکننده از پیامدهای اولیه و ثانویه انتخابشده، با استفاده از معیارهای درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شدند.
نتایج اصلی
چهار مطالعه با مجموع 277 شرکتکننده وارد شدند. این مطالعات، اثربخشی FMT را برای درمان UC در بزرگسالان مورد بررسی قرار دادند؛ هیچ کارآزمایی واجد شرایطی در مورد درمان CD یافت نشد. اکثر شرکتکنندگان مبتلا به UC خفیف تا متوسط بودند. دو مطالعه در استرالیا، یک مطالعه در کانادا، و مطالعه دیگر در هلند انجام شدند. سه مورد از مطالعات وارد شده، FMT را از مسیر رکتال و یک مطالعه، FMT را از مسیر نازودئودنال (nasoduodenal) تجویز کردند. سه مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی شدند. یک مطالعه (منتشر شده به صورت چکیده) در معرض خطر نامشخص سوگیری ارزیابی شد. نتایج ترکیبشده از چهار مطالعه (277 شرکتکننده) نشان میدهند که FMT میزان بهبودی بالینی را تا دو برابر در بیماران مبتلا به UC در مقایسه با گروه کنترل افزایش میدهد. در 8 هفته، 37% (52/140) از شرکتکنندگان FMT در مقایسه با 18% (24/137) از شرکتکنندگان گروه کنترل به بهبودی دست یافتند (RR: 2.03؛ 95% CI؛ 1.07 تا 3.86؛ I² = 50%؛ شواهد با قطعیت پائین). یک مطالعه، دادههایی را که مربوط به عود در 12 هفته در میان شرکتکنندگانی بودند که به بهبودی دست یافتند، گزارش کرد. بیماری در 12 هفته در هیچ یک از شرکتکنندگان دریافتکننده FMT؛ (0/7) در مقایسه با 20% از شرکتکنندگان گروه کنترل، عود نکرد (RR: 0.28؛ 95% CI؛ 0.02 تا 4.98؛ 17 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مشخص نیست که تفاوتی از نظر میزان حوادث جانبی جدی میان گروههای مداخله و کنترل وجود دارد یا خیر. هفت درصد (10/140) از شرکتکنندگان دریافتکننده FMT در مقایسه با 5% (7/137) از شرکتکنندگان گروه کنترل، یک حادثه جانبی جدی داشتند (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 0.55 تا 3.58؛ 4 مطالعه؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین). حوادث جانبی جدی عبارت بودند از بدتر شدن UC که نیاز به استروئیدهای داخل وریدی یا جراحی داشت؛ عفونتهایی مانند کلوستریدیوم دیفیسیل (difficile Clostridium) و سیتومگالوویروس (cytomegalovirus)، پرفوراسیون (سوراخشدگی) روده کوچک و پنومونی. حوادث جانبی در دو مطالعه گزارش شد و دادههای تجمعی، هیچ تفاوتی را بین گروههای مطالعه نشان ندادند. هفتاد‐هشت درصد (50/64) از شرکتکنندگان دریافتکننده FMT در مقایسه با 75% (49/65) از شرکتکنندگان گروه کنترل، دچار یک حادثه جانبی شدند (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.31؛ I² = 31%؛ شواهد با قطعیت متوسط). حوادث جانبی شایع عبارت بودند از درد شکم، تهوع، استفراغ، نفخ، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، سرگیجه و تب. چهار مطالعه، پاسخ بالینی را در 8 هفته گزارش کردند. چهل‐نه درصد (68/140) از شرکتکنندگان دریافتکننده FMT در مقایسه با 28% (38/137) از شرکتکنندگان گروه کنترل، یک پاسخ بالینی داشتند (RR: 1.70؛ 95% CI؛ 0.98 تا 2.95؛ I² = 50%؛ شواهد با قطعیت پائین). سه مطالعه، بهبودی آندوسکوپیک را در 8 هفته گزارش کردند و نتایج ترکیبشده، به نفع گروه FMT بود تا گروه کنترل. سی درصد (35/117) از شرکتکنندگان دریافتکننده FMT در مقایسه با 10% (11/112) از شرکتکنندگان گروه کنترل، به بهبودی آندوسکوپیکی دست یافتند (RR: 2.96؛ 95% CI؛ 1.60 تا 5.48؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین).
نتیجهگیریهای نویسندگان
پیوند میکروبیوتای مدفوع ممکن است نسبت شرکتکنندگانی را که به بهبودی بالینی در UC دست مییابند، افزایش دهد. با این حال، تعداد مطالعات شناسایی شده، کم و کیفیت شواهد پائین بود. در مورد میزان حوادث جانبی جدی، عدم‐قطعیت وجود دارد. در نتیجه، نمیتوان در این زمان نتیجهگیری قطعی انجام داد. انجام مطالعات بیشتر با کیفیت بالا برای تعریف بیشتر پارامترهای مطلوب FMT از لحاظ مسیر، فراوانی، حجم، آمادهسازی، نوع اهدا کننده و نوع و شدت بیماری مورد نیاز است. هیچ مطالعهای، اثربخشی FMT را برای القای بهبودی در CD یا در شرکتکنندگان کودک ارزیابی نکرد. علاوه بر این، هیچ مطالعهای، پایداری طولانی‐مدت بهبودی را در UC یا CD ارزیابی نکرد. انجام مطالعات آینده برای بررسی مزیت درمانی FMT در CD و حفظ بهبودی طولانی‐مدت وابسته به FMT در UC یا CD مورد نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
نقش پیوند مدفوع در درمان بیماری التهابی روده
پیشینه
کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis; UC) و بیماری کرون (Crohn's disease; CD) دو نوع بیماری التهابی روده (inflammatory bowel disease; IBD) هستند که منجر به التهاب مزمن در دستگاه گوارش میشوند. مکانیسمی که منجر به التهاب در IBD میشود، به درستی درک نشده، با این حال تصور میشود که شامل تعامل پیچیدهای بین سیستم ایمنی، روده و میکروبهای روده باشد. شواهد جدید نشان میدهند که ترکیب میکروبهای روده در بیمار مبتلا به IBD متفاوت و احتمالا غیر‐طبیعی است و اصلاح این اختلال ممکن است به کنترل التهاب در بیماران مبتلا به UC و CD کمک کند. پیوند مدفوع (stool transplantation) از اهداکنندگان سالم به بیماران مبتلا به UC یا CD، مداخلهای است که با هدف بازگرداندن توازن سالمتر میکروبهای روده و کنترل IBD انجام میشود.
سوال مطالعه مروری
ارزیابی اثربخشی پیوند مدفوع برای درمان UC و CD.
روشهای مطالعه مروری
ما چندین بانک اطلاعاتی را برای یافتن مطالعات تصادفیسازی شده جستوجو کردیم. یک مطالعه تصادفیسازی شده، مطالعهای است که در آن شرکتکنندگان به صورت تصادفی به یکی از گروههای مداخله یا کنترل اختصاص داده میشوند و برترین طرح پژوهشی محسوب میشود. دادههای به دست آمده را از مطالعات مختلف برای دستیابی به تخمینهای کلی تاثیر پیوند مدفوع برای درمان UC و CD تجمیع کردیم. جستوجوی منابع علمی تا 19 مارچ 2018 بهروز است.
ویژگیهای مطالعه
چهار مطالعه (277 شرکتکننده) را یافتیم که اثربخشی پیوند مدفوع را برای درمان بزرگسالان مبتلا به UC فعال ارزیابی کردند. هیچ مطالعه تصادفیسازی شدهای را نیافتیم که پیوند مدفوع را در شرکتکنندگان مبتلا به UC یا در کودکان بررسی کرده باشد. علاوه بر این، هیچ مطالعهای را پیدا نکردیم که پایداری بهبودی را در شرکتکنندگان مبتلا به IBD غیر‐فعال ارزیابی کرده باشد. دو مورد از مطالعات شناسایی شده در استرالیا، یک مورد در کانادا و یک مورد در هلند انجام شدند. دوز، مسیر مصرف، فراوانی، حجم، نوع اهدا کننده و شدت بیماری گیرندگان، میان مطالعات متفاوت بودند.
نتایج کلیدی
نتایج ترکیبشده حاصل از چهار مطالعه شامل 277 شرکتکننده، نشان داد که پیوند مدفوع، میزان رفع نشانهها (بهبودی بالینی نیز نامیده میشود) را در بیماران مبتلا به UC، در مقایسه با کنترلکنندهها، دو برابر افزایش داد. در 8 هفته پس از پیوند، 37% (52/140) از شرکتکنندگان در گروه پیوند مدفوع در مقایسه با 18% (24/137) از شرکتکنندگان گروه کنترل بهبود یافتند. دادههای ترکیب شده حاصل از همان چهار مطالعه، میزان مشابهی را از عوارض جانبی جدی نشان دادند. هفت درصد (10/140) از گروه پیوند مدفوع در مقایسه با 5% (7/137) از گروه کنترل، عوارض جانبی جدی داشتند. عوارض جانبی جدی عبارت بودند از بدتر شدن کولیت اولسراتیو که نیاز به استروئیدهای داخل وریدی یا جراحی داشت؛ عفونتهایی مانند کلوستریدیوم دیفیسیل (Clostridium difficile) و سیتومگالوویروس (cytomegalovirus)، پرفوراسیون یا سوراخشدگی روده کوچک، و پنومونی. بروز عوارض جانبی در هر دو گروه پیوند مدفوع و کنترل مشابه بود و شامل درد شکم، تهوع، نفخ شکم، نفخ، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، سرگیجه و تب میشدند. دادههای حاصل از سه مطالعه وارد شده نشان داد هنگامی که ارزیابی بهبود بیماری از طریق مشاهده ظاهر داخلیترین لایه روده (intestinal lining) با کمک آندوسکوپ انجام شود، پیوند مدفوع به بهبود UC کمک میکند.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد را با استفاده از رویکرد GRADE، که در آن نوع مطالعات، نقصهای روششناسی درون مطالعات، تناقض در گزارشدهی نتایج مطالعات، روش اندازهگیری تاثیر مداخلات و اطمینان آماری به تخمینهای خلاصه در نظر گرفته میشود، ارزیابی کردیم. بر اساس این معیارها، کیفیت کلی شواهد مربوط به بسیاری از این پیامدها را با توجه به تعداد کم عوارض و شرکتکنندگان و ناهمگونی در نتایج، در سطح پائین قضاوت کردیم.
نتیجهگیریها
پیوند میکروبیوتای مدفوع ممکن است نسبت شرکتکنندگانی را که به بهبودی بالینی در UC دست مییابند، افزایش دهد. با این حال، تعداد مطالعات شناسایی شده، کم و کیفیت شواهد پائین بود. عدم‐قطعیت در مورد میزان عوارض جانبی جدی وجود دارد. بنابراین، نمیتوان در مورد مزایا و آسیبهای پیوند مدفوع در افراد مبتلا به UC فعال نتیجهگیری کرد. ما هیچ مطالعهای را نیافتیم که به بررسی درمان CD با پیوند مدفوع بپردازد یا مطالعهای که به ارزیابی پیوند مدفوع در کودکان مبتلا به IBD پرداخته باشد. علاوه بر این، هیچ مطالعهای را نیافتیم که به ارزیابی پایداری طولانی‐مدت بهبودی در شرکتکنندگان مبتلا به IBD غیر‐فعال پرداخته باشد. برای ارتقای دانش در مورد استفاده از پیوند مدفوع برای درمان IBD، انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز هستند.
, Maribeth R Nicholson 
