آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی (ماکرولیدها) یکی از رایج‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های مورد استفاده در سراسر جهان هستند و برای طیف وسیعی از عفونت‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرند. با این حال، ماکرولیدها افراد را در معرض خطر عوارض جانبی قرار می‌دهند. درک فعلی از عوارض جانبی اغلب از مطالعات مشاهده‌ای گرفته شده، که در معرض خطر سوگیری (bias) قرار می‌گیرند زیرا تمایز عوارض ناشی از آنتی‌بیوتیک‌ها از عوارض ناشی از بیماری‌هایی که تحت درمان قرار می‌گیرند، کار دشواری است. از آن‌جائی که عوارض جانبی خاص درمان هستند، به جای این‌که خاص بیماری باشند، ممکن است تعداد عوارض جانبی موجود را برای تجزیه‌وتحلیل با ترکیب کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCTs ؛randomised controlled trails) از درمان مشابه در طول بیماری‌های مختلف، افزایش دهد.

اندازه‌گیری بروز عوارض جانبی گزارش‌شده در افرادی که آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید را در مقایسه با دارونما (placebo) برای هر اندیکاسیونی مصرف می‌کنند.

ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Registre of Controlled Ttrails) را جست‌وجو کردیم که شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه عفونت‌های حاد تنفسی در کاکرین (2018، شماره 4)؛ MEDLINE (Ovid از 1946 تا 8 می 2018)؛ Embase (از 2010 تا 8 می 2018)؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture (از 1981 تا 8 می 2018)؛ LILACS (از 1982 تا 8 می 2018) و Web of Science (از 1955 تا 8 می 2018) می‌شود. ما پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را برای کارآزمایی‌های در حال اجرا و تکمیل‌شده (9 می 2018) جست‌وجو کردیم و فهرست منابع مطالعات انتخاب‌ شده و مطالعات مروری قبلی در کاکرین را در مورد ماکرولیدها بررسی کردیم.

ما RCT هایی را انتخاب کردیم که یک آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی را با دارونما برای هر اندیکاسیونی مقایسه کرده بود. ما کارآزمایی‌ها را انتخاب کردیم که از یکی از چهار آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی که بیش‌تر استفاده می‌شوند، بهره برده بودند: آزیترومایسین (azithromycin)، کلاریترومایسین (clarithromycin)، اریترومایسین (erythromycin) یا روکسی‌ترومایسین (roxithromycin) بود. ماکرولیدها را می‌توان به هر طریقی تجویز کرد. تجویز هم‌زمان داروهای دیگر، به شرط این‌که برای هر دو گروه درمان و مقایسه در دسترس باشند، مجاز شناخته شدند.

دو نویسنده مروری به طور مستقل داده‌ها را استخراج و جمع‌آوری کردند. ما خطر سوگیری را در همه مطالعات انتخاب شده و کیفیت شواهد را برای هر پیامد موردنظر، بررسی کردیم. ما عوارض جانبی خاص، مرگ‌ومیر و مدیریت بعدی باکتری‌های مقاوم به ماکرولیدها را جداگانه بررسی کردیم. شرکت‌کننده در این مطالعه، واحد تجزیه‌وتحلیل برای هر عارضه جانبی بود. هرگونه عوارض جانبی خاص که در 5% یا بیش‌تر از هر گروه رخ داده، گزارش شد. ما یک متاآنالیز را زمانی انجام دادیم که سه مطالعه انتخاب شده یا بیش‌تر، یک عارضه جانبی خاص را گزارش کردند.

ما 183 مطالعه را با مجموع 252,886 شرکت‌کننده (محدوده 40 تا190, 238 ) انتخاب کردیم. اندیکاسیون‌ها برای تجویز آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی به طور قابل ملاحظه‌ای متفاوت بودند، اغلب مطالعات از ماکرولیدها برای درمان یا پیشگیری از عفونت‌های حاد دستگاه تنفسی، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری‌های مزمن تنفسی، بیماری‌های دستگاه گوارش یا مشکلات اورولوژی استفاده کرده بودند. اکثر کارآزمایی‌ها در مراکز مراقبت‌های ثانویه انجام شده بود. آزیترومایسین و اریترومایسین بیش‌تر از کلاریترومایسین و روکسی‌ترومایسین مورد مطالعه قرار گرفتند.
اکثر مطالعات (89%)، برخی از عوارض جانبی را گزارش کردند یا حداقل اعلام کردند که هیچ عارضه جانبی مشاهده نشده است.
عوارض جانبی مربوط به دستگاه گوارش شایع‌ترین نوع عارضه جانبی بود که گزارش شدند. در مقایسه با دارونما، ماکرولیدها بیشتر باعث اسهال بیش‌تر (نسبت‌های شانس (OR): 1.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.34 تا 2.16؛ کیفیت شواهد پایین)؛ درد شکمی بیش‌تر (OR: 1.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.22 تا 2.26؛ کیفیت شواهد پایین) و تهوع بیش‌تر (OR: 1.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.37 تا 1.90؛ کیفیت شواهد متوسط) شدند. استفراغ (OR: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.04 تا 1.56؛ کیفیت شواهد متوسط) و اختلالات دستگاه گوارش که غیر از این موارد مشخص نشده‌اند (NOS) (OR: 2.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.56 تا 3.00؛ کیفیت شواهد متوسط) نیز بیشتر در شرکت‌کنندگانی گزارش شده که ماکرولیدها را در مقایسه با دارونما مصرف کردند.
تعداد افراد اضافی (اختلاف مطلق در خطر) که دچار عوارض جانبی ناشی از ماکرولیدها شده بودند، عبارت بودند از: اختلالات دستگاه گوارش NOS: 85/1000؛ اسهال: 72/1000؛ درد شکمی 62/1000؛ تهوع 47/1000؛ و استفراغ 23/1000.
تعداد مورد نیاز برای درمان برای یک پیامد اضافی مضر (NNTH) از 12 (95% فاصله اطمینان (CI): 8 تا 23) برای اختلالات دستگاه گوارش، NOS تا 17 (9 تا 47) برای درد شکمی؛ 19 (12 تا 33) برای اسهال؛ 19 (13 تا 30) برای تهوع و 45 (22 تا 295) برای استفراغ متغیر بود.
تفاوت شفاف ثابتی در عوارض جانبی دستگاه گوارشی بین انواع مختلف ماکرولیدها یا نحوه تجویز آنها وجود نداشت.
اختلالات چشایی در اغلب موارد توسط شرکت‌کنندگانی که آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید مصرف می‌کردند گزارش شده، هرچند فواصل اطمینان گسترده و ناهمگنی متوسط وجود داشت (OR: 4.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.64 تا 14.93؛ I² = 46%؛ کیفیت شواهد پایین).
در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که دارونما مصرف ‌کردند، افرادی که ماکرولید مصرف کردند اغلب با کم‌شنوایی مواجه شدند، هر چند فقط چهار مطالعه این پیامد را گزارش کردند (OR: 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.00 تا 1.70؛ I² = 0%؛ کیفیت شواهد پایین).
ما هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که ماکرولیدها باعث اختلالات قلبی (OR: 0.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 1.40؛ کیفیت شواهد بسیار پایین)؛ اختلالات هپاتوبیلیاری (OR: 1.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.27 تا 4.09؛ کیفیت شواهد بسیار پایین)؛ یا تغییرات در آنزیم‌های کبدی (OR: 1.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 3.37؛ کیفیت شواهد بسیار پایین) نسبت به دارونما شده باشند.
ما هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که در آن بی‌اشتهایی، سرگیجه، سردرد، علائم تنفسی، عفونت‌های خونی، عفونت‌های بافت نرم و پوستی، خارش، یا راش‌ بیش‌تر توسط شرکت‌کنندگانی که تحت درمان با ماکرولیدها در مقایسه با دارونما قرار داشتند، گزارش شده باشد.
ماکرولیدها در مقایسه با دارونما منجر به سرفه کم‌تر (OR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 0.80؛ کیفیت شواهد متوسط) و عفونت‌های کم‌تر دستگاه تنفسی (OR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 0.80؛ کیفیت شواهد متوسط) شدند و این احتمالا به این دلیل است که این‌ها عوارض جانبی نیستند، بلکه ویژگی‌های اندیکاسیون‌ها برای آنتی‌بیوتیک‌ها هستند. هم‌چنین تب کم‌تری (OR: 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 1.00؛ کیفیت شواهد متوسط) توسط شرکت‌کنندگانی که ماکرولیدها را در مقایسه با دارونما مصرف می‌کردند گزارش شده، اگرچه این یافته‌ها معنی‌دار نبودند.
هیچ افزایشی در مرگ‌ومیر در شرکت‌کنندگانی که در مقایسه با دارونما، ماکرولید مصرف می‌کردند، وجود نداشت (OR: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.06؛ I² = 11%؛ کیفیت شواهد پایین).
فقط 24 مطالعه (13%) داده‌های مفیدی را درباره باکتری مقاوم به ماکرولید ارائه دادند. باکتری مقاوم به ماکرولید اغلب در میان شرکت‌کنندگان بلافاصله پس از قرار گرفتن در معرض آنتی‌بیوتیک شناسایی شد. با این حال، تفاو‌ت‌ها در مقاومت پس از آن متناقض بود.
شرکت‌های داروسازی، داروی مورد نیاز کارآزمایی یا بودجه، یا هر دو را برای 91 کارآزمایی فراهم آوردند.

ماکرولیدها به عنوان یک گروه، آشکارا میزان عوارض جانبی ناشی از دستگاه گوارش را افزایش دادند. اکثر کارآزمایی‌ها حداقل مواردی را درباره عوارض جانبی، مانند «هیچ موردی مشاهده نشد» بیان کردند. با این حال، کارآزمایی‌های کمی به وضوح عوارض جانبی را به عنوان پیامدها ثبت کردند، در مورد روش‌های مورد استفاده برای شناسایی عوارض جانبی گزارش دادند، یا حتی تعداد افرادی را که هم در گروه مداخله و هم در گروه دارونما دچار عوارض جانبی شدند، با جزئیات بیان کردند. این امر به ویژه برای عوارض جانبی مقاومت باکتریایی صادق بود.