پیشینه
بیماری شریانی محیطی (PAD)، به دلیل تنگ شدن شریانها در اندامها رخ میدهد، و بروز و شیوع آن در جمعیت سالمند و دیابتی رو به افزایش است. PAD میتواند منجر به درد اندامها هنگام پیادهروی شوند، که تحت عنوان لنگیدن متناوب (intermittent claudication) شناخته میشود، یا میتواند شدیدتر شده و منجر به درد اندامها هنگام استراحت، زخم و در نهایت گانگرن و از دست رفتن عضو شود. این مرحله شدیدتر PAD به عنوان «ایسکمی بحرانی اندام» شناخته میشود. درمان PAD شامل داروهایی است که به کاهش خطر افزایش یافته بروز حوادث قلبی عروقی و بهبود جریان خون و همچنین ترمیم اندووسکولار (endovascular) یا عمل جراحی یا بایپس عروق مسدود شده کمک میکند. با وجود این، بسیاری از افرادی که به درمانهای دارویی پاسخ نمیدهند و مناسب درمان جراحی یا اندووسکولار نیستند، قطع عضو به عنوان آخرین گزینه باقی میماند. ژندرمانی رویکرد جدیدی است که در آن مواد ژنتیکی کدگذاری کننده برای پروتئینها، ممکن است به افزایش واسکولاریزاسیون مجدد (revascularization) تزریق شده در اندامهای آسیبدیده بیماران کمک کند این نوع درمان ایمن شناخته شده، اما اثربخشی آن، به ویژه در مورد بهبود زخم، اثر بر کیفیت زندگی و سایر پیامدهای علامتدار همچنان ناشناخته است.
اهداف
ارزیابی اثرات ژندرمانی در بیماری شریانی محیطی علامتدار.
روش های جستجو
متخصص اطلاعات گروه عروق کاکرین در پایگاههای اطلاعاتی CENTRAL؛ مرکز ثبت تخصصی گروه عروق کاکرین؛ MEDLINE Ovid؛ (CINHAL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture و AMED کارآزماییهای ثبت شده را جستوجو کردند (تمام جستوجوها تا 27 نوامبر 2017 انجام شد). ما همچنین فهرست منابع مطالعات بازیابیشده و مرورهای سیستماتیک را برای مطالعات بیشتر چک کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و شبهتصادفیسازی شدهای بازیابی کردیم را که ژندرمانی را با عدم ژندرمانی در افراد مبتلا به PAD مقایسه کردهبودند. مطالعاتی که درمان مستقیم هورمون رشد یا درمانهای مبتنی بر سلولها را ارزیابی کردهبودند، از مرور خارج شدند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مطالعه مروری بهطور مستقل مطالعات را انتخاب، کیفیت آنها را ارزیابی و اطلاعات مطالعات بازیابی شده را استخراج کردند. ما اطلاعات مربوط به هر مطالعه و همچنین اطلاعات مربوط به نتایج بقای بدون قطع عضو، بهبود زخم، کیفیت زندگی، قطع عضو، مرگومیر به علت همه موارد، شاخص مچ پا - براکیال، نمرات علائم و فاصله لنگیدن را جمعآوری کردیم.
نتایج اصلی
ما در این مطالعه مروری مجموعا 17 مطالعه را با 1988 مشارکتکننده وارد کردیم (شواهد موجود تا نوامبر 2017). 3 مطالعه به ورود افراد مبتلا به لنگیدن متناوب، 12 مطالعه به ورود افراد با درجات مختلف ایسکمی بحرانی اندام، و دو مطالعه به افراد در هر دو وضعیت محدود شده بودند. محققان مطالعه انواع زیادی را از درمان با ژن با استفاده از پروتوکلهای مختلف ارزیابی کردند. اغلب مطالعات درمان با ژنهای کدگذاری کننده عامل رشد را بررسی کردند، 6 مطالعه ژنهای کدگذاری کننده عامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)، 4 مطالعه ژنهای کدگذاری کننده فاکتور رشد هپاتوسیت (HGF) و 3 مطالعه ژنهای کدگذاری کننده فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF) را ارزیابی کردند. دو مطالعه ژندرمانی را با فاکتور 1-alpha قابل القا با هیپوکسی یا HIF-1α ارزیابی کردند، یک مطالعه از ژندرمانی با لوکوس - 1 اندوتلیال رشد (developmental endothelial locus) استفاده کرد و مطالعه آخر ژندرمانی فاکتور - 1 مشتق شده از یک سلول استروما (stromal cell) یا SDF-1 را ارزیابی کرد. اغلب مطالعات پیامدها را بعد از 12 ماه پیگیری گزارش کردند، اما طیف پیگیری از 3 ماه تا دو سال متفاوت بود.
خطر سوگیری کلی بین مطالعات متفاوت بود، بیشتر مطالعات جزییات کافی را برای تعیین خطر سوگیری در بسیاری از حوزهها ارائه نکردهبودند. دو مطالعه از کنترل دارونما (placebo) استفاده نکردند که منجر به سوگیری عملکردی شد. مطالعات بسیاری در پروتوکلهای قبلی خود یا در قسمت روشها گزارش کردند که آنها در مورد نتایج خاصی گزارش خواهند داد که در آن هیچ دادهای گزارش نشده است، و همین امر خطر سوگیری گزارشدهی را افزایش میدهد. تمام مطالعات بازیابی شده حمایتهای مالی را از نهادهای سازمانی دریافت کردند که منجر به خطر غیرشفاف سایر سوگیریها شد. کیفیت کلی شواهد از متوسط تا خیلی پایین بود، که بهطور کلی نتیجه آن ناهمگونی و بیدقتی، با مطالعات اندک یا عدم وجود مطالعه برای گزارش پیامدها بود.
شواهد نشان میدهد که هیچ تفاوت واضحی برای پیامدهای بقا بدون قطع عضو، قطع عضو ماژور و مرگومیر به هر دلیلی بین گروههای درمان شده با ژن و گروههایی که این درمان را دریافت نکردند، وجود ندارد ( تمام شواهد با کیفیت متوسط). شواهد با کیفیت پایین بهبود زخم را با ژندرمانی نشان میدهند (نسبت شانس (OR): 2.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 4.59؛ P = 0.04). ما نتوانستیم اطلاعات مربوط به کیفیت زندگی را ترکیب کنیم و هیچ گونه نتیجهگیری در این لحظه با توجه به این پیامد داشته باشیم (شواهد با کیفیت بسیار پایین). ما یک مطالعه را در متاآنالیز برای شاخص ankle brachial وارد کردیم که هیچ تفاوت واضحی را بین درمانها نشان نداد، اما ما نمیتوانیم هیچ ارتباط کلی برقرار کنیم (شواهد با کیفیت پایین). ما نمرات علائم درد را که با مقیاسهای آنالوگ بصری از دو مطالعه ارزیابی شده بودند در یک متاآنالیز ترکیب کردیم و هیج اختلاف شفافی را بین گروههای درمانی پیدا نکردیم (شواهد با کیفیت بسیار پایین). ما آنالیزهای گسترده زیرگروه را بوسیله طبقهبندی PAD، برنامه دوزاژ، نوع وکتور و ژن استفاده شده تجزیهوتحلیل کردیم اما هیچ اختلاف قابلتوجهی شناسایی نشد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد با کیفیت متوسط نشان میدهد که هیچ تفاوت واضحی در بقای بدون قطع عضو، قطع عضو ماژور و مرگومیر به هر دلیلی بین آنهایی که با ژن درمان شدهاند و آنهایی که درمان را با ژن دریافت نکردهاند، وجود ندارد. برخی شواهد نشان میدهد که ژندرمانی ممکن است منجر به بهبود کامل زخم شود، اما این پیامد نیاز به بررسی بیشتر با گزارش بهتر از مقیاس دارد مثل کاهش وسعت زخم به cm2 و بهتر است که نوع زخم و بهبود آن توصیف شود. دادههای استاندارد شده بیشتری که در متاآنالیز قابل پذیرش باشد مورد نیاز است تا پیامدهایی را مثل کیفیت زندگی، شاخص ankle brachial، نمرات علائم و فاصله لنگیدن ارزیابی کند.
خلاصه به زبان ساده
ژندرمانی برای بیماری شریانی محیطی
پیشینه
بیماری شریانی محیطی (PAD) زمانی رخ میدهد که به دلیل باریک شدن عروق جریان خون به اندامها محدود شود. این اختلال گردش خون در افراد به علت افزایش سطوح دیابت در اثر افزایش سن، بیشتر میشود. به دلیل جریان خون محدودشده، PAD منجر به درد در پاها در هنگام پیادهروی معمولا بعد از فاصله اندکی میشود (که «لنگیدن متناوب» نامیده میشود). وقتی که بیماری شدیدتر میشود، فرد حتی در هنگام استراحت دچار درد شدیدی میشود، همچنین دچار زخم در پا و اندام تحتانی میشود (که به عنوان «ایسکمی بحرانی اندام» نامیده میشود). PAD را میتوان با دارو یا از طریق مداخلاتی مثل جراحی یا روشهای اندووسکولار (کم تهاجمیتر از جراحی، مداخله اندووسکولار از طریق یک برش کوچک برای رسیدن به رگ انجام میشود) درمان کرد. با وجود این، بسیاری از افراد به درمان دارویی پاسخ نمیدهند و جراحی یا روشهای اندووسکولار به علت خطرات پزشکی ممکن است برای آنها مناسب نباشد. در این موارد، برای PAD شدید، فقط گزینه درمانی، قطع عضو است. درمانهای مورد نیاز میتواند به اصلاح عروق در اندامهای افراد مبتلا به PAD برای بازگرداندن جریان خون مناسب کمک کند.
ژندرمانی یک رویکرد جدید است که به موجب آن ماده ژنتیکی کدگذاری کننده برای پروتئینهایی که میتوانند به بهبود جریان خون با احیاء عروق خونی کمک کند، به پاهای فرد تزریق میشود. کارآزماییها نشان دادند که این درمان ایمن است، اما اینکه آیا در کاهش خطر قطع عضو یا بهبود کیفیت زندگی موثر است یا خیر، شناخته نشدهاست.
سوال مطالعه مروری
آیا اختلافی بین اثربخشی پیامدها (از جمله قطع عضو، مرگ، بهبود زخم و کیفیت زندگی) بین بیماران مبتلا به علائم PAD که ژندرمانی دریافت کردهاند و آنهایی که ژندرمانی دریافت نکردهاند، وجود دارد یا خیر؟
ویژگیهای مطالعه
ما 17 مطالعه را با مجموع 1988 مشارکتکننده بازیابی کردیم (شواهد موجود تا نوامبر 2017). این مطالعات از انواع مختلف ژندرمانی و همچنین دوزهای مختلف استفاده کردند، برخی از آنها از یک درمان و برخی از درمانهای مکرر استفاده کردند. اغلب مطالعات افراد مبتلا به ایسکمی بحرانی اندام را بازیابی کردند: 3 مطالعه شامل افراد مبتلا به لنگیدن متناوب میشدند.
نتایج اصلی
وقتی دادهها را ترکیب کردیم، هیج تفاوت واضحی بین افرادی که ژندرمانی دریافت کردهبودند و آنها که بقای بدون قطع عضو (بیمارانی که قطع عضو نداشتند و زنده ماندند)، قطع عضو ماژور (بالای مچ پا) داشتند، یا فوت کردند، وجود نداشت. ما بهبود کامل زخم را در گروهی که ژندرمانی دریافت کردهبودند در مقایسه با گروه کنترل، مشاهده کردیم. مشاهدات هیچ تفاوت واضحی را در نمره علائم درد نشان نداد، اما فقط دو مطالعه را برای این پیامدها ارزیابی کردیم. اطلاعات کافی برای نشان دادن اختلاف بین گروهها در شاخص گردش خون که به عنوان «شاخص ankle brachial» نامیده میشود، وجود ندارد. ما نتوانستیم دادههای کیفیت زندگی یا درد فارغ از فاصله پیادهروی ( فاصلهای که بدون تجربه درد پا پیاروی میکنیم) را با هم ترکیب کنیم.
کیفیت شواهد
خطر سوگیری مطالعات بازیابی شده به شدت متفاوت بودند و این نگرانی وجود داشت زیرا مطالعات گزارش شفافی، نه از روشهایشان و نه از پیگیری مشارکتکنندگان ارائه نکردهبودند. اغلب مطالعات از دارونما برای گروه کنترل استفاده کردهبودند، که خطر اختلاف را در پیامدها، اگر افراد میدانستند درمان دریافت میکنند یا در گروه کنترل هستند، افزایش میداد. شرکتهایی که درمانهای آزمایش شده را تولید میکردند، از تمام کارآزماییهای بازیابی شده حمایت میکردند.
کیفیت شواهد از متوسط تا خیلی پایین متفاوت بود. برای بقای بدون قطع عضو، قطع عضو اصلی و مرگ، به علت اختلاف بین مطالعات، کیفیت شواهد را متوسط در نظر گرفتیم. برای بهبود زخم، خطر سوگیری موضوع نگران کنندهای بود و نتایج مطالعه به علت وقایع کم گزارش شده، نامشخص بود. کیفیت شواهد برای کیفیت زندگی به علت اختلاف بین مطالعات و اطلاعات ناکافی برای ترکیب یافتههای مطالعه، بسیار پایین بود. کیفیت شواهد برای شاخص ankle brachial پایین بود زیرا فقط یک مطالعه با تعداد اندک مشارکتکننده این پیامد را گزارش کرده بودند. برای نمرات علائم درد، کیفیت شواهد به علت مشکلات فنی در یکی از دو مطالعه و همچنین اختلاف بین دو مطالعه و تعداد اندک مشارکتکنندگان، بسیار پایین بود.