پیشینه
در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریوی (COPD) متوسط تا شدید از برونکودیلاتورهای طولانیاثر مانند بتا - آگونیست طولانیاثر (LABA)، آنتاگونیست موسکارینی طولانیاثر (LAMA) و ترکیبات LABA / کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS) برای کنترل علائمی مانند تنگی نفس و سرفه و جلوگیری از دورههای تشدید بیماری استفاده شدهاند. تعدادی از ترکیبات LABA/ LAMA در حال حاضر برای استفاده بالینی در COPD در دسترس هستند. با این وجود، مشخص نیست که کدام گروه از این داروهای استنشاقی ذکر شده در بالا بیشتر موثر هستند یا اینکه فرمول خاصی بهتر از فرمولهای دیگر در همان گروه یا طبقه عمل میکنند یا خیر.
اهداف
مقایسه اثربخشی و ایمنی فرمولاسیونهای موجود به دست آمده از چهار گروه مختلف استنشاقی (به عنوان مثال ترکیبی از LABA / LAMA، ترکیب LABA / ICS، LAMA و LABA) در افراد مبتلا به COPD متوسط تا شدید. این مرور، سایر مرورهای سیستماتیک قبلی را در مورد داروهای استنشاقی ترکیبی دوگانه و برونکودیلاتورهای طولانیاثر برای پاسخدهی به سوالات توصیف شده در بالا با استفاده از قدرت متاآنالیز شبکهای (NMA ؛network meta‐analysis) بهروزرسانی خواهد کرد.
روش های جستجو
ما مطالعاتی را از پایگاه ثبت تخصصی گروه راههای هوایی در کاکرین شناسایی کردیم، که شامل چندین پایگاه اطلاعاتی هستند. ما همچنین جستوجوی وبسایتهای ClinicalTrials.gov و تولید کنندگان را انجام دادیم. آخرین جستوجوها در 6 اپریل 2018 انجام شدند.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شدهای (RCTs ؛randomised controlled trails) را انتخاب کردیم که افراد 35 ساله را با تشخیص COPD به کار گرفتند و خط پایه حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) کمتر از 80% پیشبینی شده باشد. ما مطالعاتی را انتخاب کردیم که حداقل 12 هفته طول کشیدند و حداقل شامل دو مقایسه کننده فعال از یکی از چهار گروه استنشاقی بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما NMAها را با استفاده از روش بیزی زنجیره مارکف مونت کارلو (Bayesian Markov chain Monte Carlo method) انجام دادیم. ما مطالعهای را که شرکتکنندگان به کار گرفته شده در آن طی 12 ماه قبل از ورود به مطالعه حداقل یک سابقه/تشدید COPD داشتند در معرض خطر بالا در نظر گرفتیم و در غیراین صورت در معرض خطر پایین قرار داشتند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تشدید COPD (متوسط تا شدید و شدید) و پیامدهای ثانویه عبارت بودند از علائم و نمرات کیفیت زندگی، پیامدهای ایمنی، و عملکرد ریه. ما فقط دادههای مربوط به مقایسه کنندههای فعال را گردآوری کردیم و دارونما در نظر گرفته نشد. زمانی که مدل ثابت کلاس مناسب بود ما اثر یک کلاس / گروه را فرض کردیم. در غیراین صورت ما از مدل کلاس تصادفی برای ارزیابی تفاوتهای داخل کلاس / گروه استفاده کردیم. ما NMAها را با استفاده از متاآنالیز دوجانبه تکمیل کردیم.
نتایج اصلی
ما در مجموع 101311 شرکتکننده را از 99 مطالعه (26 مطالعه با 32265 شرکتکننده در جمعیت پر خطر و 73 مطالعه با 69046 شرکتکننده در جمعیت کمخطر) در مرور سیستماتیک خود انتخاب کردیم. میانه طول مدت مطالعات 52 هفته در جمعیت پرخطر و 26 هفته در جمعیت کم خطر بود (بین 12 تا 156 در هر دو نوع جمعیت). ما کیفیت مطالعات انتخاب شده را بهطور کلی خوب در نظر گرفتیم.
NMAها پیشنهاد کردند که ترکیب LABA / LAMA بالاترین رتبه گروه درمانی را در کاهش تشدید COPD و پس از آن دومین رتبه را LAMA در هر دو جمعیت دارد.
شواهدی وجود دارد که نشان میدهد ترکیب LABA / LAMA در مقایسه با ترکیب LABA / ICS، LAMA و LABA در جمعیت پر خطر منجر به کاهش متوسط تا شدید تشدیدها میشود (نسبتهای خطر (HRs) شبکهای: به ترتیب 0.86 (95% فاصله معتبر (CrI): 0.76 تا 0.99)، 0.87 (95% فاصله معتبر (CrI): 0.78 تا 0.99) و 0.70 (95% فاصله معتبر (CrI): 0.61 تا 0.8))؛ و LAMA در مقایسه با LABA، تشدیدهای متوسط تا شدید را در جمعیت پرخطر و کمخطر کاهش میدهد (HR شبکهای: به ترتیب 0.80 (95% فاصله معتبر (CrI): 0.71 تا 0.88) و 0.87 (95% فاصله معتبر (CrI): 0.78 تا 0.97)). شواهدی وجود دارد که نشان میدهد ترکیب LABA / LAMA در مقایسه با ترکیب LABA / ICS و LABA در جمعیت پر خطر باعث کاهش تشدیدهای شدید میشود (HR شبکهای: به ترتیب 0.78 (95% فاصله معتبر (CrI): 0.64 تا 0.93) و 0.64 (95% فاصله معتبر (CrI): 0.51 تا 0.81)).
یک روند کلی در جهت بهبود بیشتر علائم و نمرات کیفیت زندگی با درمانهای ترکیبی در مقایسه با مونوتراپیها وجود داشت و درمانهای ترکیبی بهطور کلی بالاتر از مونوتراپیها بودند.
ترکیب LABA / ICS پایینترین رتبه را بین عوارض جانبی جدی پنومونی (SAEs) در بین هر دو جمعیت داشت. شواهدی وجود دارد که نشان میدهد ترکیب LABA / ICS احتمال ابتلا به پنومونی را در مقایسه با ترکیب LAMA / LABA، LAMA و LABA افزایش میدهد (ORs شبکهای: به ترتیب 1.69 (95% فاصله معتبر (CrI): 1.20 تا 2.44)، 1.78 (95% فاصله معتبر (CrI): 1.33 تا 2.39) و 1.50 (95% فاصله معتبر (CrI): 1.17 تا 1.92) در جمعیت پرخطر و OR شبکهای یا دوتایی: 2.33 (95% فاصله معتبر (CrI): 1.03 تا 5.26)، 2.02 (95% فاصله معتبر (CrI): 1.16 تا 3.72) و 1.93 (95% فاصله معتبر (CrI): 1.29 تا 3.22) در جمعیت کم خطر). همپوشانی قابلتوجهی در آمارههای رتبهبندی در سایر پیامدهای ایمنی از جمله مرگومیر، کل، COPD؛ SAEهای قلبی و خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی وجود داشت.
هیچ یک از تفاوتهای موجود در عملکرد ریه حداقل معیار تفاوت بالینی مهم را نداشت، به جز برای ترکیب LABA / LAMA در مقابل LABA در جمعیت پر خطر (میانگین تفاوت شبکهای 0.13 L (95% فاصله معتبر (CrI): 0.10 تا 0.15). نتایج متاآنالیز دو به دو بهطور کلی با نتایج از NMAها موافق بودند. شواهدی وجود ندارد که تفاوتهای بین کلاسی / گروهی به جز عملکرد ریه را در 12 ماه در جمعیت پر خطر نشان دهد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ترکیب LABA / LAMA بالاترین رتبه گروه درمان را برای کاهش تشدید COPD داشت گرچه عدم قطعیت اندکی درباره نتایج وجود دارد. بر اساس آمار رتبهبندی، LAMA حاوی داروهای استنشاقی ممکن است مزیت بیشتری نسبت به داروهای بدون LAMA برای پیشگیری از تشدید COPD داشته باشند. درمانهای ترکیبی به نظر میرسد برای بهبود علائم و نمرات کیفیت زندگی مؤثرتر از مونوتراپیها باشند. داروهای استنشاقی حاوی ICS با افزایش خطر ابتلا به پنومونی همراه هستند.
جامعترین مرور ما شامل مقایسههای درون کلاسی / گروهی، درمانهای ترکیبی آزاد، 99 مطالعه و 20 پیامد برای هر یک از جمعیتهای پرخطر و کم خطر بود که به خلاصهسازی متون فعلی پرداخت و توانست برای بهروزرسانی دستورالعملهای موجود COPD کمک کند.
خلاصه به زبان ساده
کدام یک از داروهای استنشاقی طولانیاثر برای افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریوی (COPD) پیشرفته موثرتر و ایمنتر هستند؟
COPD چیست و چرا یک پزشک داروی استنشاقی را تجویز میکند؟
بیماری مزمن انسدادی ریوی (COPD) معمولا ناشی از سیگار کشیدن یا سایر عوامل تحریک کننده راههای هوایی ایجاد میشود. COPD به ریهها آسیب میرساند و منجر به تنگ شدن راههای هوایی و دشواری تنفس میشود.
دو نوع داروی استنشاقی برای COPD وجود دارد: نجات و نگهداری. یک داروی استنشاقی نجاتبخش کوتاه و سریعالاثر است، و برای کاهش سریع علائم مورد استفاده قرار میگیرد، در حالیکه یک داروی استنشاقی ابقا طولانیاثر است و به صورت روزانه برای تسکین علائم روزانه و کاهش تشدید بیماری مورد استفاده قرار میگیرد. داروهای استنشاقی طولانیاثر معمولا برای COPD پیشرفتهتر اختصاص داده شدند.
آیا مهم است که کدام یک از داروهای استنشاقی طولانیاثر در افراد مبتلا به COPD پیشرفته استفاده میشوند؟
داروهای استنشاقی ابقا که معمولا استفاده میشوند در چهار گروه مختلف تقسیم میشوند: بتا2 - آگونیستهای طولانیاثر (LABAs)؛ آنتاگونیستهای موسکارینی طولانیاثر (LAMAs)؛ ترکیبات LABA/ کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS)؛ و ترکیب LABA / LAMA. داروهای استنشاقی ترکیبی معمولا به افرادی اختصاص داده شدند که فقط یک داروی استنشاقی ابقا مانند LAMA یا LABA دارند. مقایسه کنندههای سر به سر زیادی وجود ندارد تا مشخص شود کدام گروه درمان یا داروی استنشاقی فردی در مقایسه با سایر داروها بهتر است. جلوگیری از تشدید شدید و پذیرش در بیمارستان به ویژه برای افراد مبتلا به COPD، ارائهدهندگان خدمات بهداشتی، سیاستگذاران و جامعه، بسیار مهم است.
ما چگونه به این سوال پاسخ دادیم؟
ما دادههای به دست آمده را از 99 مطالعه، از جمله 101311 شرکتکننده مبتلا به COPD پیشرفته گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم، با استفاده از یک روش خاص به نام متاآنالیز شبکهای، که ما را قادر به مقایسه همزمان چهار گروه داروی استنشاقی و 28 داروی استنشاقی فردی ساخت (4 LABAs، 5 LAMAs، 9 ترکیب LABA / ICS و 10 ترکیب LABA / LAMA).
ما چه چیزی را یافتیم؟
ترکیب LABA / LAMA و پس از آن LAMA، در جلوگیری از تشدید بیماری بهترین درمان بود، گرچه عدم قطعیت درباره نتایج وجود داشت. در کل، ترکیب داروهای استنشاقی (LABA / LAMA و LABA / ICS)، برای کنترل علائم موثرتر از درمانهای تکعاملی (LAMA و LABA) بودند. ترکیب LABA / LAMA بهتر از ترکیب LABA / ICS بود، به ویژه در افرادی که دارای اپیزود قبلی تشدید بیماری بودند. ترکیب LABA / ICS در مقایسه با سایر ترکیبات دارای میزان بالای پنومونی شدید بودند. ما تفاوتی را از نظر منافع و آسیبها، از جمله اثرات جانبی، در میان داروهای استنشاقی فردی در گروههای درمانی مشابه نیافتیم.
نتیجهگیریها
ترکیب LABA / LAMA به احتمال زیاد بهترین درمان در پیشگیری از تشدید بیماری COPD بود. به نظر میرسد که داروهای استنشاقی حاوی LAMA دارای مزایای بیشتری نسبت به داروهای بدون LAMA برای جلوگیری از تشدید بیماری هستند. ترکیبات داروهای استنشاقی (LABA / LAMA و LABA / ICS)، به نظر میرسد که برای کنترل علائم بیش از درمانهای تک عاملی (LAMA و LABA) مؤثر هستند. استروئیدهای استنشاقی خطر بالای پنومونی را به همراه دارند.