استفاده از اهداف ایمونوتراپی سیستمیک (systemic immunotherapy targets) به عنوان یک گزینه درمانی مهم برای کارسینوم متاستاتیک اورتلیال (metastatic urothelial carcinoma)، به ویژه برای بیمارانی که کموتراپی بر پایه سیس‌پلاتین (cisplatin-based chemotherapy) روی آن‌ها اثربخش نبوده یا نمی‌توانند آن را تحمل کنند، در حال ظهور است. یکی از این اهداف، مهار پروتئین چک‌پوینت گیرنده مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی - 1 (checkpoint protein programmed cell death-1 (PD-1) receptor) و لیگاند (ligand) آن (PD-L1) از طریق آنتی‌بادی‌های مونوکلونال است.

بررسی اثرات مونوتراپی پمبرولیزوماب (pembrolizumab) در مقابل کموتراپی برای درمان کارسینوم پیشرفته اورتلیال با پیشرفت بیماری در طول یا پس از کموتراپی حاوی پلاتینوم.

ما نسبت به اجرای مرور سریع در کاکرین اقدام و جست‌وجوی خود را به مطالعات منتشرشده به زبان انگلیسی محدود کردیم. ما پایگاه‌های اطلاعاتی منابع علمی پزشکی، شامل پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trails)؛ MEDLINE؛ هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی شامل ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) را جست‌وجو کردیم. جست‌وجوی ما از ژانویه 2000 تا جون 2018 ادامه پیدا کرد.

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را به استثنای کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over) و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی خوشه‌ای وارد مرور کردیم. ما سایر طرح‌های مطالعاتی را از مرور خارج کردیم. شرکت‌کنندگان مبتلا به کارسینوم اوروتلیال متاستاتیک یا پیشرفته موضعی مثانه، توام با پیشرفت بیماری در طول یا پس از کموتراپی حاوی پلاتینوم بودند (مترادف با درمان خط دوم/ سوم/ چهارم). تمرکز این مرور روی پمبرولیزوماب (مترادف‌ها: MK-3475، لامبرولیزوماب (lambrolizumab)، کیترودا (Keytruda)) بود.

2 نویسنده مرور به صورت مستقل به دسته‌بندی و استخراج داده‌ها از مطالعات وارد شده به مرور پرداختند. قطعیت شواهد بر اساس رویکرد درجه‌بندی توصیه‌ها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) ارزیابی شده بود.

ما 1 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را شامل 542 شرکت‌کننده شناسایی کردیم که استفاده از مونوتراپی را با پمبرولیزوماب در مقابل کموتراپی برای درمان کارسینوم پیشرفته اورتلیال توام با پیشرفت بیماری در طول یا پس از کموتراپی حاوی پلاتینوم مقایسه کرده بودند. نتایج پس از یک دوره پیگیری میانه 14.1 ماهه (9.9 تا 22.1 ماهه) گزارش شده بودند.
پیامدهای اولیه
پمبرولیزوماب احتمالا خطر مرگ را به هر دلیل کاهش می‌دهد (نسبت خطر (HR): 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.90؛ شواهد با قطعیت متوسط). این به معنای 115 مورد مرگ کم‌تر (191 مورد کم‌تر تا 38 مورد کم‌تر) به ازای هر 1000 شرکت‌کننده دریافت‌کننده پمبرولیزوماب تا 12 ماه است. ما قطعیت شواهد را به دلیل عدم دقت به میزان 1 سطح پایین‌تر قضاوت کردیم.
پمبرولیزوماب ممکن است به میزان اندکی کیفیت زندگی را بهبود دهد (تغییرات از مبدا تا هفته 15 با استفاده از پرسشنامه هسته کیفیت زندگی؛ ارزش بالاتر به معنای کیفیت زندگی بهتر است: مقیاس 0 تا 100)؛ اختلاف میانگین (MD): 9.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 4.61 تا 13.50؛ شواهد با قطعیت پایین). ما قطعیت شواهد را به دلیل محدویت‌های مطالعه و عدم‌دقت به میزان 2 سطح پایین‌تر‌ قضاوت کردیم.
پیامدهای ثانویه
پمبرولیزوماب ممکن است دارای اثر کوچکی روی پیشرفت بیماری بوده یا اصلا اثری نداشته باشد (HR: 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 1.19؛ شواهد با قطعیت پایین). این به معنای 3 مورد پیشرفت بیماری کم‌تر در بیماران (42 مورد کم‌تر تا 24 مورد بیش‌تر) به ازای هر 1000 شرکت‌کننده در ماه 12 است. ما قطعیت شواهد را به دلیل محدودیت‌های مطالعه و عدم‌دقت به اندازه 2 سطح پایین‌تر‌ قضاوت کردیم.
پمبرولیزوماب احتمالا پاسخ را به درمان بهبود می‌دهد (بر مبنای پاسخ جزئی یا کامل رادیولوژی با RR: 1.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.24 تا 2.77؛ شواهد با قطعیت متوسط). این به معنای 97 مورد پاسخ بیش‌تر (27 مورد پاسخ بیش‌تر تا 202 مورد پاسخ بیش‌تر) به ازای هر 1000 شرکت‌کننده‌ای است که پمبرولیزوماب دریافت کرده‌اند. ما قطعیت شواهد را به دلیل عدم‌دقت به اندازه 1 سطح پایین‌تر‌ قضاوت کردیم.
پمبرولیزوماب ممکن است دارای اثر کوچکی روی مرگ‌ومیر مرتبط با درمان بوده یا اصلا اثری نداشته باشد (RR: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 3.79؛ شواهد با قطعیت پایین). این به معنای 1 مورد مرگ مرتبط با درمان به ازای هر 1000 شرکت‌کننده‌ای است که پمبرولیزوماب دریافت کرده‌اند. ما قطعیت شواهد را به دلیل محدودیت‌های مطالعه و عدم‌دقت به اندازه 2 سطح پایین‌تر‌ قضاوت کردیم.
پمبرولیزوماب ممکن است دارای اثر کوچکی روی توقف درمان به دلیل بروز رویدادهای جانبی بوده یا اصلا اثری نداشته باشد (RR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 1.10). این به معنای 54 مورد توقف درمان کم‌تر به ازای هر 1000 شرکت‌کننده است (95% فاصله اطمینان (CI): 79 مورد کم‌تر تا 7 مورد بیش‌تر). ما قطعیت شواهد را به دلیل محدودیت‌های مطالعه و عدم‌دقت پایین ارزیابی کردیم.
پمبرولیزوماب ممکن است بروز رویدادهای جانبی جدی را کاهش دهد (RR: 0.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72 تا 0.97؛ شواهد با قطعیت پایین). این به معنای 107 مورد رویداد جانبی جدی کم‌تر به ازای هر 1000 شرکت‌کننده است (95% فاصله اطمینان (CI): 19  مورد کم‌تر تا 176 مورد کم‌تر). ما قطعیت شواهد را به دلیل محدودیت‌های مطالعه و عدم‌دقت به اندازه 2 سطح پایین ارزیابی کردیم.

استفاده از پمبرولیزوماب در مردان مبتلا به کارسینوم پیشرفته اورتلیال توام با پیشرفت بیماری در طول یا پس از کموتراپی حاوی پلاتینوم در مقایسه با کموتراپی به تنهایی، احتمالا بقای کل را بهبود می‌دهد. تا ماه 12 از دوره پیگیری حدود 70% از شرکت‌کنندگان گروه کموتراپی در مقایسه با 59% از شرکت‌کنندگان درمان شده با پمبرولیزوماب فوت کرده بودند. ما درباره اثرات پمبرولیزوماب روی کیفیت زندگی بسیار نامطمئن هستیم. پمبرولیزوماب ممکن است نرخ‌های پاسخ را به درمان نیز بهبود داده و خطر بروز رویدادهای جانبی جدی را کاهش دهد، اما ممکن است به لحاظ توقف درمان به دلیل بروز رویدادهای جانبی، تفاوت کوچکی ایجاد کرده یا اصلا تفاوتی ایجاد نکند. این نتیجه‌گیری‌ها بر مبنای 1 کارآزمایی مجرد است که از سوی تولیدکننده پمبرولیزوماب حمایت شده بود.