پیشینه
در نوزادان پرهترم، مجرای شریانی اغلب بسته نمیشود و نوزادان برای بسته شدن مجرای شریانی باز (PDA ؛patent ductus arteriosus) به دارو یا جراحی نیاز پیدا میکنند. PDA را میتوان با جراحی؛ یا درمان دارویی با یکی از دو مهارکننده پروستاگلاندین (prostaglandin inhibitors)، ایندومتاسین (indomethacin) یا ایبوپروفن (ibuprofen) درمان کرد. برخی از گزارشها نشان میدهد که پاراستامول (paracetamol) ممکن است جایگزینی برای بسته شدن PDA باشد. ارتباط بین مواجهه پرهناتال یا پستناتال با پاراستامول و پیشرفت بعدی اوتیسم یا اختلال طیف اوتیسم گزارش شده است.
اهداف
تعیین اثربخشی و ایمنی پاراستامول داخل وریدی یا خوراکی در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، ایندومتاسین داخل وریدی، ایبوپروفن داخل وریدی یا خوراکی یا با سایر مهار کنندههای سیکلواکسیژناز (cyclo-oxygenase) برای درمان یک PDA تشخیص داده شده از طریق اکوکاردیوگرافی در نوزادان پرهترم یا دارای وزن پایین هنگام تولد.
روش های جستجو
ما از استراتژی جستوجوی استاندارد گروه نوزادان در کاکرین برای جستوجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Registre of Controlled Trails؛ شماره 10، 2017)، MEDLINE via PubMed (از 1966 تا 6 نوامبر 2017)، Embase (از 1980 تا 6 نوامبر 2017) و (CINAHL) Cumulatie Index to Nursing and Allied Health Litreture (از 1982 تا 6 نوامبر 2017) استفاده کردیم. ما پایگاههای اطلاعاتی کارآزماییهای بالینی، مجموعه مقالات کنفرانسها و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را برای یافتن کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCT ؛randomised controlled trails) و کارآزماییهای شبهتصادفی شده بیشتر جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما RCTهایی را انتخاب کردیم که در آنها پاراستامول با عدم مداخله، دارونما یا سایر عوامل مورد استفاده برای بسته شدن PDA، بدون در نظر گرفتن دوز، مدت زمان و نحوه مصرف در نوزادان پرهترم (سن ≤ 34 هفته پس از قاعدگی) مقایسه شد. ما نتایج جستوجو را بررسی کردیم و انتخاب نهایی مقالات بالقوه مناسب را از طریق مباحثه انجام دادیم. ما مطالعاتی را انتخاب کردیم که از پاراستامول پروفیلاکتیک و درمانی استفاده کردند.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما به گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها بر اساس روشهای گروه مرور نوزادان در کاکرین (Cochrane Neonatal Review Group) پرداختیم. هنگامی که دادهها در دسترس بودند، ما از رویکرد GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) برای ارزیابی کیفیت شواهد مربوط به پیامدهای زیر استفاده کردیم: شکست در بسته شدن مجرا پس از اولین دوره درمان؛ اختلال در تکامل رشد عصبی؛ مرگومیر به هر علت در حین بستری اولیه در بیمارستان (مرگ)؛ خونریزی گوارشی یا خون مخفی مثبت در مدفوع و سطح سرم کراتینین پس از درمان (μmol / L).
نتایج اصلی
ما هشت مطالعه را انتخاب کردیم که اطلاعات 916 نوزاد را گزارش کردند. یکی از این مطالعات پاراستامول را هم با ایبوپروفن و هم با ایندومتاسین مقایسه کرد. پنج مطالعه درمان PDA را با پاراستامول در مقابل ایبوپروفن مقایسه کردند و 559 نوزاد را ورود کردند. تفاوت معنیداری بین پاراستامول و ایبوپروفن برای شکست در بسته شدن مجرا پس از اولین دوره مصرف دارو وجود نداشت (خطر نسبی (RR) معمولی: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 1.21؛ خطر تفاوت (RD) معمولی: 0.02-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09- تا 0.09)؛ 0% = I2 برای RR و RD؛ شواهد با کیفیت متوسط.
چهار مطالعه (537 = n) خونریزی گوارشی را گزارش کردند که در گروه پاراستامول در مقابل گروه ایبوپروفن پایینتر بود (RR معمولی: 0.28؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12 تا 0.69؛ RD معمولی: 0.06-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09- تا 0.02-؛ 0% = I2 برای RR و RD؛ تعداد موارد نیازمند درمان برای یک پیامد مفید اضافی (NNTB): 17 (95% فاصله اطمینان (CI): 11 تا 50)؛ شواهد با کیفیت متوسط. سطوح کراتینین سرم در گروه پاراستامول در مقایسه با گروه ایبوپروفن در چهار مطالعه (شواهد با کیفیت متوسط) و همچنین سطوح بیلیروبین سرم پس از درمان در دو مطالعه (290 = n) پایینتر بود. شمارش پلاکتها و خروجی ادرار روزانه در گروه پاراستامول بالاتر از گروه ایبوپروفن بود. یک مطالعه پیامدها را در یک دوره پیگیری طولانیمدت از 18 تا 24 ماهگی پس از درمان با پاراستامول در برابر ایبوپروفن گزارش کرد. تفاوت معنیداری از نظر پیامدهای عصبی در 18 تا 24 ماه وجود نداشت (61 = n)؛ (شواهد با کیفیت پایین).
دو مطالعه تجویز پروفیلاکتیک پاراستامول را برای PDA با دارونما یا عدم مداخله در 80 نوزاد مقایسه کردند. پاراستامول پس از 4 تا 5 روز درمان در مقایسه با دارونما و عدم مداخله منجر به نرخ پایینتری از شکست در بسته شدن مجاری شد، که این نرخ برای RR معمولی برابر با 0.49 از اهمیت مرزی برخوردار بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 1.00؛ 0.05 = P)؛ اما برای RD معمولی برابر با 0.21- معنیدار بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.41- تا 0.02-)؛ 0% = I2 برای RR و RD؛ NNTB: 5 (%95 فاصله اطمینان (CI): 2 تا 50)؛ (شواهد با کیفیت پایین).
دو مطالعه (277 = n) پاراستامول را با ایندومتاسین مقایسه کردند. تفاوت معنیداری در شکست در بسته شدن PDA وجود نداشت (RR معمولی: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.55 تا 1.65؛ 11% = I2؛ RD معمولی: 0.01-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09- تا 0.08؛ 17% = I2) (شواهد با کیفیت پایین). سطوح کراتینین سرم در گروه پاراستامول بهطور معنیداری پایینتر از گروه ایندومتاسین و شمارش پلاکت و میزان خروج ادرار روزانه در گروه پاراستامول بهطور معنی داری بالاتر بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد با کیفیت متوسط با توجه به سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) نشان میدهند که پاراستامول به اندازه ایبوپروفن موثر است؛ شواهد با کیفیت پایین نشان میدهند که پاراستامول موثرتر از دارونما یا عدم مداخله است و شواهد با کیفیت پایین نشان میدهند که پاراستامول به اندازه ایندومتاسین در بسته شدن PDA موثر است. تفاوتی در پیامد تکامل عصبی در کودکان در معرض پاراستامول در مقایسه با ایبوپروفن وجود نداشت؛ با این حال کیفیت شواهد پایین است و فقط از یک مطالعه به دست آمدند. با توجه به نگرانیهایی که در مورد پیامدهای تکامل رشد عصبی پس از قرار گرفتن در معرض پاراستامول در دوران پرهناتال و پستناتال مطرح شد، باید در هر مطالعهای که در مورد پاراستامول در جمعیت نوزادان انجام میگیرد، حداقل تا سن 18 تا 24 ماهگی پستناتال پیگیری طولانیمدت انجام شود. حداقل 19 کارآزمایی در حال انجام ثبت شده است. انجام چنین کارآزماییهایی قبل از هر گونه توصیه برای استفاده معمول از پاراستامول در جمعیت نوزادان لازم است.
خلاصه به زبان ساده
پاراستامول (استامینوفن) برای مجرای شریانی باز (یک رگ خونی ضروری برای بقای جنین) در نوزادان پرهترم و با وزن پایین هنگام تولد
سوال مطالعه مروری
پاراستامول با دارا بودن خواص ضد التهابی ضعیف، در مقایسه با دارونما (یک ماده بدون اثر درمانی فعال)، یا عدم مداخله، یا داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (ایندومتاسین و ایبوپروفن)، برای بسته شدن PDA در نوزادان پرهترم / با وزن پایین هنگام تولد چقدر موثر و ایمن هستند؟
پیشینه
یک عارضه شایع برای نوزادان پرهترم (نارس) یا کوچک، مجرای شریانی باز (PDA) است. گردش خون در (هنوز) ریههای غیرعملکردی قبل از تولد غیرضروری است (اکسیژن خون جنین از طریق جفت تامین میشود). PDA یک رگ خونی جنینی موقت است که عروق ریوی را (رگی که، پس از تولد، اکسیژن را از قلب به ریهها میرساند) به آئورت (رگی که خون حاوی اکسیژن تازه، را که توسط رگ ریوی، دور از قلب و در آغاز سفر خود دور بدن از ریهها به قلب برمیگرداند، میگیرد) متصل میکند. به عبارت دیگر، در «مدار کوتاه PDA»، گردش خون جنین از طریق ریهها است. این وضعیت برای حفظ زندگی در داخل رحم ضروری است اما بعد از تولد باید بسته شود.
گاهی اوقات به دلیل مرحله رشد نارس کودک این مجرا باز باقی میماند. PDA میتواند منجر به عوارض تهدید کننده زندگی شود. درمان معمول برای PDA ایندومتاسین یا ایبوپروفن است که مانع تولید پروستاگلاندینها (prostaglandins) شده و سبب بسته شدن PDA میشود. اخیرا پاراستامول (استامینوفن)، دارویی که معمولا برای درمان تب یا درد در نوزادان، کودکان و بزرگسالان استفاده میشود، به عنوان جایگزینی برای ایبوپروفن، با عوارض جانبی بالقوه کمتر پیشنهاد شده است. چندین گزارش موردی و گزارش سری موارد نشان دادهاند که پاراستامول ممکن است جایگزینی برای بستن PDA باشد.
مشخص نیست که پاراستامول دقیقا چگونه منجر به بسته شدن PDA میشود، اما احتمالا شامل مهار سنتز پروستاگلاندین است. پروستاگلاندینها ترکیبات شیمیایی هستند که در سراسر بدن (به جز در ارگانهای خاص) ایجاد میشوند، به ویژه در هر کجا که بافت نرم آسیب دیده و تولید آنها (سنتز) نقش کلیدی در فرآیندهای بهبود دارد. آنها نقش مهمی در باز نگه داشتن (آزاد بودن) مجرای شریانی دارند، بنابراین کاهش تولید آنها منجر به بسته شدن مجرای شریانی میشود.
ویژگیهای مطالعه
ما در مجموع هشت مطالعه را شناسایی کردیم که 916 نوزاد پرهترم را به کار گرفتند و اثربخشی و ایمنی پاراستامول را در برابر ایبوپروفن، ایندومتاسین یا دارونما در درمان PDA در ابتدای زندگی مقایسه کردند.
نتایج اصلی
هنگامی که نتایج حاصل از مطالعات انتخاب شده ترکیب شدند، میزان موفقیت پاراستامول در بستن PDA بالاتر از دارونما و مشابه با ایبوپروفن و ایندومتاسین بود. به نظر میرسد که پاراستامول اثرات جانبی کمتری بر عملکرد کلیه و کبد داشته باشد. در یک مطالعه کوچک که کودکان را تا سن 18 تا 24 ماهگی پیگیری کرد تفاوتی از نظر اختلال در تکامل رشد عصبی مشاهده نشد. این شواهد تا نوامبر 2017 بهروز شده است.
نتیجهگیریها
به نظر میرسد که پاراستامول برای بسته شدن PDA با اثرات جانبی احتمالی کمتر، یک جایگزین امیدوار کننده برای ایندومتاسین و ایبوپروفن باشد.
قبل از اینکه بتوان پاراستامول را به عنوان درمان استاندارد برای PDA در نوزادان پرهترم توصیه کرد، انجام مطالعات اضافی برای آزمون این مداخله و پیگیری طولانیمدت لازم است. مطالعات متعددی در حال انجام هستند که در نهایت اطلاعات اضافی را ارائه میدهند. با توجه به گزارشهای مربوط به ارتباط احتمالی بین پاراستامول پرهناتال و رشد اوتیسم یا اختلال طیف اوتیسم در دوران کودکی و تاخیر زبان در دختران، پیگیری طولانیمدت حداقل تا سن 18 تا 24 ماهگی پستناتال باید در هر یک از مطالعات مربوط به پاراستامول در جمعیت نوزادان انجام گیرد.
کیفیت شواهد
از آنجایی که ارائه دهندگان مراقبتهای بهداشتی همیشه «کورسازی» نشدند (از نوع داروی دریافتی نوزادان بیاطلاع نبودند)، ما کیفیت شواهدی را متوسط قضاوت کردیم.