طی یک سیکل لقاح آزمایشگاهی به همراه تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (in vitro fertilisation/intracytoplasmic sperm injectionک IVF/ICSI)، زنان دوزهایی را از هورمون محرکه فولیکولی (follicle‐stimulating hormone; FSH) گونادوتروپین (gonadotropin) به صورت روزانه دریافت می‌کنند تا منجر به رشد مولتی‌فولیکولار (multifollicular) در تخمدان‌ها شود. به‌طور کلی، دوز FSH با تعداد تخمک‌های بازیابی شده مرتبط است. یک پاسخ طبیعی به تحریک اغلب مطلوب است، برای مثال بازیابی 5 تا 15 اووسیت (oocytes). هم پاسخ ضعیف و هم پاسخ شدید نیز با افزایش احتمال رد سیکل همراه است. پاسخ شدید هم‌چنین با افزایش خطر سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) همراه است. متخصصان بالینی اغلب دوز FSH را بر اساس خصوصیت‌های پیش‌بینی کننده واکنش تخمدان بیمار مانند سن بیمار، شخصی‌سازی و مجزا می‌کنند. اخیرا، متخصصان بالینی استفاده از تست‌های ذخیره تخمدان (ovarian reserve tests; ORTS) را برای پیش‌بینی پاسخ تخمدان بر اساس اندازه‌گیری بیومارکرهای مختلف، از جمله FSH پایه (bFSH)، شمارش فولیکول آنترال (antral follicle count; AFC) و هورمون آنتی‌مولرین (anti‐Müllerian hormone; AMH) آغاز کرده‌اند. مشخص نیست که دوز فردی FSH بر اساس این نشانگرها پیامدهای بالینی را بهبود می‌بخشد یا خیر.

ارزیابی تاثیرات انتخاب دوز گونادوتروپین فردی با استفاده از نشانگرهای ذخیره تخمدان در زنان تحت IVF/ICSI.

ما پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی مطالعات آنلاین کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ LILACS؛ DARE؛ ISI Web of Knowledge؛ ClinicalTrials.gov و پورتال جست‌وجوی پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را از آغاز تا 27ام جولای 2017 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مرورهای مرتبط و مطالعات وارد شده را بررسی کردیم.

کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که دوزهای مختلف FSH را در زنان با پروفایل تعریف شده ORT (مثلا، پیش‌بینی پاسخ‌دهندگان ضعیف، طبیعی یا بالا مبتنی بر AMH، AFC و/یا bFSH) مقایسه کردند و کارآزمایی‌هایی که یک استراتژی دوز فردی شده و مجزا را (بر اساس حداقل یک معیار ORT) در برابر دوزهای یکسان یا الگوریتم دوز فردی شده متفاوت مقایسه کردند.

از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تولد زنده/تداوم بارداری و OHSS شدید. پیامدهای ثانویه عبارت بود از بارداری بالینی، OHSS متوسط یا شدید، بارداری چند‐قلویی، بازده اووسیت، توقف‌های سیکل و دوز کلی و مدت زمان مصرف FSH.

ما 20 کارآزمایی را وارد کردیم (N = 6088)؛ با این حال، فقط کارآزمایی‌هایی را انتخاب کردیم که مقایسه‌های چند‐گانه را به صورت کارآزمایی‌های جداگانه برای هدف این مرور انجام دادند. با توجه به ناهمگونی بالینی، متاآنالیز (meta‐analysis) محدود شد. کیفیت شواهد بسیار پائین تا متوسط بود. محدودیت‌های اصلی عدم دقت و خطر سوگیری (bias) ناشی از عدم کورسازی بود.

مقایسه‌های مستقیم دوز در زنان با توجه به پاسخ پیش‌بینی شده

کیفیت تمام شواهد پائین یا بسیار پائین بود.

با توجه به تفاوت در مقایسه‌های دوز، در تفسیر یافته‌های پنج کارآزمایی کوچک که به ارزیابی پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده ضعیف پرداختند، باید احتیاط کرد. تخمین اثرگذاری بسیار غیر‐دقیق بود و افزایش دوز FSH ممکن است نرخ تولد زنده/تداوم بارداری، OHSS و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهد یا تحت تاثیر قرار ندهد.

به طور مشابه، در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده طبیعی (نه مطالعه، سه مقایسه)، دوزهای بالاتر ممکن است احتمال تولد زنده/تداوم بارداری (برای مثال 200 در برابر 100 واحد بین‌المللی: RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.36؛ 522 = N؛ 2 مطالعه؛ I² = 0%) یا بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تحت تاثیر قرار ندهد. نتایج غیر‐دقیق بودند و وجود یک مزیت یا آسیب کوچک امکان‌پذیر بود. حوادث بسیار اندکی برای پیامد OHSS وجود داشت که انجام هر گونه استنباط را امکان‌پذیر می‌ساخت.

در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا، دوزهای پائین‌تر ممکن است نرخ تولد زنده/تداوم بارداری (OR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.46؛ 521 = N؛ 1 مطالعه)، OHSS و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تحت تاثیر قرار ندهد. با این حال، دوزهای پائین‌تر احتمال OHSS متوسط یا شدید را کاهش می‌دهند (OR Peto: 2.31؛ 95% CI؛ 0.80 تا 6.67؛ 521 = N؛ 1 مطالعه).

مطالعات الگوریتم ORT

چهار کارآزمایی، یک الگوریتم مبتنی بر ORT را با گروه کنترل بدون ORT مقایسه کردند. نرخ تولد زنده/تداوم بارداری و بارداری بالینی به نظر نمی‌رسد که بیش از چند درصد تفاوت داشته باشند (به ترتیب: OR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.23؛ 2823 = N؛ 4 مطالعه؛ I² = 34%؛ OR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.13؛ 4 مطالعه؛ I² = 0%، شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، الگوریتم‌های ORT ممکن است احتمال OHSS متوسط یا شدید را کاهش دهند (Peto OR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.34 تا 1.00؛ 2823 = N؛ 4 مطالعه؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهد کافی برای تعیین اینکه این گروه‌ها از نظر نرخ OHSS شدید متفاوت هستند یا خیر وجود نداشت (Peto OR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.14 تا 1.99؛ 1494 = N؛ 3 مطالعه؛ I² = 0%، شواهد با کیفیت پائین). یافته‌های ما نشان می‌دهد که اگر احتمال تولد زنده با یک دوز استاندارد 26% باشد، این احتمال با استفاده از دوزهای مبتنی بر ORT بین 24% و 30% خواهد بود. اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با دوز استاندارد 2.5% باشد، این احتمال با استفاده از ORT بین 0.8% تا 2.5% خواهد بود. این نتایج با توجه به ناهمگونی موجود در طراحی‌های مطالعه باید با دقت مورد بررسی قرار گیرند.

ما شواهدی را نیافتیم که مناسب‌سازی دوز FSH در هر جمعیت خاص ORT (ORT پائین، طبیعی، بالا)، نرخ تولد زنده/تداوم بارداری را تحت تاثیر قرار می‌دهد اما به دلیل محدودیت‌های موجود در حجم نمونه، نتوانستیم این تفاوت‌ها را منتفی بدانیم. در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا، دوزهای پائین‌تر FSH به نظر می‌رسید نرخ بروز کلی OHSS متوسط و شدید را کاهش می‌دهند. شواهد با کیفیت متوسط نشان می‌دهند که فردی‌سازی مبتنی برORT، منجر به نرخ تولد زنده/تداوم بارداری مشابهی با سیاست ارائه 150 IU به تمام زنان می‌شود. با این حال، در همه موارد فواصل اطمینان با افزایش یا کاهش نرخ تقریبا پنج درصد با دوزهای مبتنی بر ORT (از جمله 25% تا 20% یا 30%) هم‌سو و سازگار هستند. این تفاوت اگرچه کوچک، اما می‌تواند برای بسیاری از زنان مهم باشد. علاوه بر این، الگوریتم‌های ORT احتمالا از طریق کاهش دوز در زنان با پاسخ بالای پیش‌بینی شده، نرخ بروز OHSS را در مقایسه با دوز استاندارد 150 IU کاهش دادند. با این حال، اندازه تاثیر نامشخص است. مطالعات وارد شده از نظر طراحی ناهمگون بودند، که این امر تفسیر تخمین‌های تجمعی را محدود کرد و بسیاری از مطالعات وارد شده در معرض خطر جدی سوگیری قرار داشتند.

شواهد کنونی برای تنظیم دوز استاندارد 150 IU در مورد پاسخ‌دهی ضعیف یا طبیعی توجیه روشنی ارائه نمی‌دهد، به ویژه به این دلیل که افزایش دوز به طور کلی با دوز بالای کلی FSH و در نتیجه هزینه‌های بیش‌تر همراه است. با این حال، کاهش دوز در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا ممکن است OHSS را کاهش دهد.