پیشینه
انکوباسیون و ارزیابی جنین (embryo incubation and assessment) یک گام حیاتی در فناوری کمکباروری (ART ؛assisted reproductive technology) است. به طور سنتی، ارزیابی جنین از طریق خارج کردن جنینها از انکوباتور معمولی (conventional incubator) به طور روزانه برای ارزیابی کیفیت توسط جنینشناس (embryologist) زیر میکروسکوپ نوری صورت میگرفته است. در طول سالهای اخیر، سیستمهای مرور زمان (TLS ؛time‐lapse systems) توسعه پیدا کردهاند که میتوانند از جنینها در فواصل زمانی مکرر تصاویر دیجیتال بگیرند. این سیستمها جنینشناس را قادر میسازد با یا بدون کمک نرمافزار انتخاب جنین، کیفیت جنینها را بدون خروج فیزیکی آنها از انکوباتور ارزیابی کنند.
مزایای بالقوه TLS توانایی آن در نگهداشت یک محیط کشت پایدار است، بنابراین مواجهه جنینها را با تغییرات ترکیب گاز، دما و حرکت محدود میکند. TLS دارای مزیت بالقوه مبنی بر بهبود انتخاب جنین برای درمان ART بواسطه بهرهبرداری از اطلاعات اضافی به دست آمده از طریق پایش مستمر وضعیت توسعه جنین است. استفاده از TLS اغلب هزینه اضافه قابلتوجهی را به چرخه باروری آزمایشگاهی (IVF cycle ؛in vitro fertilisation) تحمیل میکند.
اهداف
تعیین اثر TLS در مقایسه با انکوباسیون و ارزیابی متداول جنین روی پیامدهای بالینی در زوجهای تحت درمان با ART.
روش های جستجو
ما از روش استاندارد توصیهشده توسط کاکرین استفاده کردیم. ما در 2 آگوست 2017، در پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture و 2 پایگاه ثبت کارآزماییها جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) را وارد مطالعه مروری کردیم که به این مقایسهها پرداخته بودند: مقایسه TLS، با یا بدون نرمافزار انتخاب جنین، در مقابل انکوباسیون متداول (conventional incubation) با ارزیابی مورفولوژیکال (morphological assessment) و TLS با نرمافزار انتخاب جنین در مقابل TLS بدون نرمافزار انتخاب جنین در میان زوجهای تحت درمان با ART.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما از روشهای استاندارد روششناسی توصیهشده از سوی کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مطالعه مروری عبارت بودند از تولد زنده، سقط جنین (miscarriage) و مردهزایی (stillbirth). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از حاملگی بالینی و حاملگی بالینی تجمعی (cumulative clinical pregnancy). ما کیفیت شواهد را برای پیامدهای مهم با استفاده از روش درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) گزارش کردیم. ما این مقایسهها را به عمل آوردیم:
TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت (conventional morphological assessment of still TLS images) در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول
TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت
TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول
نتایج اصلی
ما 8 RCT (N = 2303 زن) را وارد مطالعه مروری کردیم. کیفیت شواهد از بسیار پایین تا متوسط متغیر بود. محدودیتهای اصلی عبارت بودند از عدمدقت (imprecision) و خطر سوگیری ناشی از عدم کورسازی شرکتکنندگان و پژوهشگران، و غیرمستقیم بودند (indirectness) مضاف بر ناهمگونی قابلتوجه بین مداخلات در برخی از مطالعات. هیچ دادهای درباره حاملگی بالینی تجمعی وجود نداشت.
TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت (conventional morphological assessment of still TLS images) در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول
هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین مداخلات به لحاظ نرخهای تولد زنده (نسبت شانس (OR): 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 1.13؛ 2 RCT؛ N = 440؛ I2 = 11% شواهد با کیفیت متوسط) وجود ندارد و همچنین ممکن است هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف به لحاظ نرخهای سقط جنین وجود نداشته باشد (OR: 1.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.89 تا 6.02؛ 2 RCT؛ N = 440؛ I2 = 44%؛ شواهد با کیفیت پایین). شواهد پیشنهاد میکنند در صورتی که نرخ تولد زنده به دنبال انکوباسیون و ارزیابی متداول 33% باشد، آنگاه نرخ تولد زنده به دنبال استفاده از TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت بین 19% و 36% خواهد بود و در صورتی که نرخ سقط جنین با انکوباسیون متداول 3% باشد، آنگاه نرخ سقط جنین به دنبال ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت، بین 3% و 18% خواهد بود. هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین مداخلات به لحاظ نرخ مردهزایی وجود ندارد (OR: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.13 تا 7.49؛ یک RCT؛ N = 76؛ شواهد با کیفیت پایین). هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین مداخلات به لحاظ نرخهای حاملگی بالینی وجود ندارد (OR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI):0.58 تا 1.33؛ 3 RCT؛ N = 489؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط).
TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت
هیچ دادهای درباره نرخ تولد یا مردهزایی در دسترس نبودند. ما درباره اینکه آیا TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین روی نرخهای سقط جنین تاثیرگذار بوده یا خیر، مطمئن نیستیم (OR: 1.39؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.64 تا 3.01؛ 2 RCT؛ N = 463؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) و ممکن است هیچ اختلافی به لحاظ نرخهای حاملگی بالینی وجود نداشته باشد (OR: 0.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 1.42؛ 2 RCT؛ N = 463؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پایین). شواهد پیشنهاد میکند در صورتی که نرخ سقط جنین به دنبال ارزیابی تصاویر TLS ثابت 5% باشد، آنگاه نرخ سقط جنین با نرمافزار انتخاب جنین بین 3% و 14% خواهد بود.
TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول
هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف بین TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین و انکوباسیون متداول به لحاظ بهبود نرخهای تولد زنده وجود ندارد (OR: 1.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.96 تا 1.54؛ 2 RCT؛ N = 1017؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). ما درباره اینکه آیا TLS بر نرخهای سقط جنین تاثیرگذار است یا خیر، مطمئن نیستیم (OR: 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 1.08؛ 3 RCT؛ N = 1351؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). شواهد پیشنهاد میکنند در صورتی که نرخهای تولد زنده به دنبال عدم استفاده از TLS معادل 38% است، آنگاه نرخ تولد زنده به دنبال استفاده از انکوباسیون متداول بین 36% و 58% خواهد بود و در صورتی که نرخ سقط جنین با انکوباسیون متداول 9% باشد، آنگاه همین نرخ به دنبال استفاده از TLS بین 4% و 10% خواهد بود. هیچ دادهای درباره مردهزایی در دسترس نبود. اینکه آیا این مداخله بر نرخهای حاملگی بالینی تاثیرگذار بوده یا خیر، با عدمقطعیت همراه بود (OR: 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.94 تا 1.45؛ 3 RCT؛ N = 1351؛ I2 = 42% شواهد با کیفیت بسیار پایین).
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد مبنی بر وجود اختلاف بین TLS، با یا بدون نرمافزار انتخاب جنین و انکوباسیون متداول، به لحاظ تولد زنده، سقط جنین، مردهزایی یا حاملگی بالینی برای انتخاب کافی نیست. مطالعات دارای خطر بالایی از سوگیری تصادفیسازی و پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) بودند، از این رو بهتر است نتایج با احتیاط بالا تفسیر شوند.
خلاصه به زبان ساده
سیستمهای مرور زمان برای انکوباسیون و ارزیابی جنین برای زوجهای تحت درمان به روش IVF و ICSI
سوال مطالعه مروری
ما میخواستیم تعیین کنیم که آیا سیستم مرور زمان (TLS ؛time‐lapse system) شانس حاملگی و تولد زنده نوزاد را بهبود، و خطر سقط جنین و مردهزایی را کاهش میدهد یا خیر؟
پیشینه
باروری آزمایشگاهی (in vitro fertilisation (IVF)) و تزریق اسپرم داخلسیتوپلاسمی (ICSI ؛intracytoplasmic sperm injection) فرآیندهایی هستند که بهواسطه آنها تخمکهای زن و اسپرم مرد برای ایجاد باروری خارج از بدن، با یکدیگر ترکیب میشوند. جنینها (embryos) در داخل انکوباتور (incubator) ذخیره شده و بین روز 2 و 5 پس از رشد و نمو در داخل رحم زن جایگزین میشوند. معمولا، جنینها برای ارزیابی کیفیت و مرحله پیشرفت آنها زیر میکروسکوپ از داخل انکوباتور متداول خارج میشوند. TLS میتواند تصاویری را از جنینها در فواصل زمانی مکرر ایجاد کند، که امکان ارزیابی جنینها را بدون خروج آنها از داخل انکوباتور فراهم میکند. همچنین TLS میتواند از برنامه نرمافزاری کمککننده به جنینشناسان در انتخاب جنین با بهترین کیفیت برای جایگزینی و بهبود بالقوه شانس تولد نوزاد زنده استفاده کنند.
ویژگیهای مطالعه
شواهد تا آگوست 2017 بهروز هستند. ما 8 مطالعه (کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده) را از 2303 زن تحت درمان به روش IVF یا ICSI وارد مطالعه مروری کردیم. 3 طرح مختلف مطالعاتی وجود داشتند: 1) TLS با ارزیابی متداول تصاویر TLS ثابت در مقابل ارزیابی و انکوباسیون متداول، 2) TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی متداول تصاویر TLS ثابت و 3) TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل ارزیابی و انکوباسیون متداول.
کارآزماییها دربرگیرنده زنانی بودند که تحت درمان با IVF و ICSI قرار داشتند؛ برخی از کارآزماییها دربرگیرنده انتقال جنینهای فریزشده و بقیه کارآزماییهای دربرگیرنده جنینهای تازه بودند؛ یک کارآزمایی زنانی را دربرمیگرفت که از تخمکهای اهدایی استفاده کرده بودند و مابقی کارآزماییها از تخمکهای خود زنان استفاده کرده بودند؛ روز انتقال جنینها بین کارآزماییهای متفاوت بود؛ و در برخی کارآزماییها، فقط یک جنین جایگزین میشود در حالی که در مابقی کارآزماییها، جنینهای چندگانه جایگزین میشوند. ما در ارزیابی کیفیت شواهد، این تفاوتها را به حساب آوردهایم. این تفاوتها بهتر است در اقدامات دنیای واقعی، جایی که بین اقدامات تنوع وجود دارد، لحاظ شوند.
مطالعه مروری چه چیزی به دست آورد؟
TLS با ارزیابی متداول تصاویر TLS ثابت (conventional morphological assessment of still TLS images) در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول (conventional incubation and assessment)
احتمالا هیچ اختلافی بین مداخلات به لحاظ نرخهای تولد زنده یا نرخهای حاملگی (شواهد با کیفیت متوسط)، نرخهای سقط جنین (miscarriage) یا مردهزایی (stillbirth) (شواهد با کیفیت پایین) وجود ندارد. شواهد پیشنهاد میکنند در صورتی که نرخ تولد زنده به دنبال انکوباسیون و ارزیابی متداول 33% باشد، آنگاه نرخ تولد زنده به دنبال استفاده از TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت بین 19% و 36% خواهد بود؛
TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت
هیچ دادهای درباره نرخ تولد یا مردهزایی در دسترس نبودند. ما درباره اینکه آیا TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقایسه با TLS با ارزیابی مورفولوژیکال متداول تصاویر TLS ثابت، روی نرخهای سقط جنین (شواهد با کیفیت بسیار پایین) یا نرخهای حاملگی بالینی (شواهد با کیفیت پایین) تاثیرگذار بوده یا خیر، مطمئن نیستیم. شواهد پیشنهاد میکنند در صورتی که نرخ سقط جنین به دنبال ارزیابی تصاویر TLS ثابت 5% باشد، آنگاه نرخ سقط جنین با نرمافزار انتخاب جنین بین 3% و 14% خواهد بود.
TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین در مقابل انکوباسیون و ارزیابی متداول
هیچ شواهد به دست آمده از مطالعات با طراحی خوب، مبنی بر بهبود نرخهای تولد زنده یا نرخهای حاملگی (شواهد با کیفیت بسیار پایین) یا کاهش سقط جنین (شواهد با کیفیت بسیار پایین)، در اثر استفاده از TLS با استفاده از نرمافزار انتخاب جنین مقایسه با عدم استفاده از TLS وجود ندارد. شواهد پیشنهاد میکنند در صورتی که نرخهای تولد زنده به دنبال عدم استفاده از TLS معادل 38% است، آنگاه نرخ تولد زنده به دنبال استفاده از انکوباسیون متداول بین 36% و 58% خواهد بود.
بیماران نیاز دارند که بدانند هیچگونه شواهد خوبی مبنی بر اینکه TLS نسبت به روشهای متداول انکوباسیون جنین اثربخشتر است، وجود ندارد. زنان ممکن است برای دخیل بودن در افزایش و ارتقای پایه شواهد کنونی، برای شرکت در RCTهای انجام شده روی TLS تمایل داشته و به هدایت بیماران ART در آینده کمک کنند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد از بسیار پایین تا متوسط متغیر بود.