پیشینه
دیابت شایعترین علت بیماری مزمن کلیه (CKD ؛chronic kidney disease) است. هر دو وضعیت مشترکا با هم وجود دارند. تغییرات گلوکومتابولیک و دیالیز همزمان در دیابت و CKD منجر به ایجاد چالش کاهش گلوکز شده و خطر هیپوگلیسمی را افزایش میدهد. عوامل کاهنده گلوکز عمدتا در مطالعات انجام شده روی افراد مبتلا به عملکرد کلیه نزدیک به نرمال مطالعه شدهاند. توصیف دانش موجود درباره عوامل کاهنده گلوکز برای هدایت درمان مهم است.
اهداف
بررسی اثربخشی و ایمنی انسولین و سایر مداخلات دارویی برای کاهش سطوح گلوکز در افراد مبتلا به دیابت و CKD.
روش های جستجو
ما تا 12 فوریه 2018 از طریق برقراری ارتباط با متخصصین اطلاعات با استفاده از کلیدواژههای جستوجوی مرتبط با این مطالعه مروری، در پایگاه ثبت مطالعات گروه کلیه و پیوند در کاکرین جستوجو کردیم. مطالعات موجود در پایگاههای ثبت از طریق جستوجو در CENTRAL؛ MEDLINE و EMBASE؛ مجموعه مقالات کنفرانسها، پورتال جستوجوی پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی بینالمللی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدند.
معیارهای انتخاب
تمامی کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randimised controlled trails) و شبه RCTها که به بررسی مقایسههای سر به سر (head‐to‐head comparisons) رژیمهای فعال از درمان کاهنده گلوکز یا رژیم فعال در مقایسه با دارونما/ درمان استاندارد در افراد مبتلا به دیابت و CKD (نرخ فیلتراسیون گلوکومرولار برآوردشده (eGFR) 60 میلیلیتر بر دقیقه بر 1.73 متر مکعب (mL/min/1.73 m2)) برای ورود به مطالعه مروری، واجد شرایط موردنظر ما بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
4 نویسنده مرور به صورت مستقل به ارزیابی مقبولیت مطالعات، خطر سوگیری (bias)، و کیفیت دادهها و استخراج دادهها پرداختند. پیامدهای پیوسته به صورت اختلافات میانگین (MD ؛mean differences) بعد از درمان بیان شدند. عوارض جانبی به صورت اختلافات خطر (RD ؛risk differences) قطعی بعد از درمان بیان شدند. پیامدهای بالینی دوتایی به صورت خطرهای نسبی (RR ؛risk ratios) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان شدند.
نتایج اصلی
44 مطالعه (128 رکورد، 13036 شرکتکننده) وارد مطالعه مروری شدند. 9 مطالعه مهارکنندههای انتقال همزمان سدیم گلوکز - 2 (sodium glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) inhibitors) را با دارونما مقایسه کرده بودند؛ 13 مطالعه مهارکنندههای دیپپتیدیل پپتیداز - 4 (dipeptidyl peptidase‐4 (DPP‐4) inhibitors) را با دارونما مقایسه کرده بودند؛ 2 مطالعه آگونیستهای پپتید-1 شبیه گلوکاگون (glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) agonists) را با دارونما مقایسه کرده بودند؛ 8 مطالعه درمان با گلیتازونها (glitazones) را با درمان بدون گلیتازون مقایسه کرده بودند؛ یک مطالعه درمان با گلیناید (glinide) را با درمان بدون گلیناید مقایسه کرده بودند و 4 مطالعه استفاده از انواع مختلفی از انسولین را با دوزها یا روشهای مصرف مختلف با یکدیگر مقایسه کرده بودند. به علاوه، 2 مطالعه سیتاگلیپتین (sitagliptin) را با گلیپیزاید (glipizide) مقایسه کرده بودند و یک مطالعه هر یک از سیتاگلیپتین را با انسولین، گلیتازارها (glitazars) را با پیوگلیتازون (pioglitazone)، ویلداگلیپتین (vildagliptin) با سیتاگلیپتین (sitagliptin)، لیناگلیپتین (linagliptin) با ووگلیبوز (voglibose)، و آلبیگلوتاید (albiglutide) با سیتاگلیپتین با یکدیگر مقایسه کرده بودند. بیشتر مطالعات به دلیل سوگیری در تامین مالی و ریزش، دارای خطر بالایی از سوگیری بوده و به لحاظ سوگیری تشخیص دارای خطر غیرشفاف بودند.
مهارکنندههای SGLT2 در مقایسه با دارونما، احتمالا HbA1c؛(7 مطالعه؛ 1092 شرکتکننده؛ MD: %0.29 -، 0.38 - تا 0.19-، (3.2- (mmol/L)، 4.2- تا 2.2-؛ I2 = 0%)، قند خون ناشتا(FBG) (5 مطالعه؛ 855 شرکتکننده؛ mmol/L - 0.48% :MD؛ 0.78 - تا 0.19 -؛ I2 = 0%)، فشار خون سیستولیک(BP) (7 مطالعه؛ 1198 شرکتکننده؛ mmHg - 4.68 :MD؛ 6.69- تا 2.68-؛ I2 = 40%)، دیاستولیک(BP) (6 مطالعه؛ 1142 شرکتکننده؛ mmHg - 1.72 :MD؛ 2.77- تا 0.66-؛ I2 = 0%)، نارسایی قلبی (3 مطالعه، 2519 شرکتکننده: RR: 0.59؛ 0.41 تا 0.87؛ I2 = 0%) و هیپرکالمی (4 مطالعه؛ 2788 شرکتکننده؛ RR: 0.58؛ 0.42 تا 0.81؛ I2 = 0%) را کاهش میدهد؛ اما احتمالا عفونتهای ژنیتال (7 مطالعه؛ 3086 شرکتکننده؛ RR: 2.50؛ 1.52 تا 4.11؛ I2 = 0%) و کراتینین (4 مطالعه؛ 848 شرکتکننده: μmol/L 3.82 :MD؛ 1.45 تا 6.19؛ I2 = 16%) را افزایش میدهد (تمامی اثرات مبتنی بر شواهد با درجه قطعیت متوسط). مهارکنندههای SGLT2 ممکن است وزن (5 مطالعه؛ 1029 شرکتکننده؛ Kg - 1.41 :MD؛ 1.8 - تا 1.02-؛ I2 = 28%) و آلبومینوری (mg/mmol - 8.14 :MD کراتینین؛ 14.51- تا 1.77-؛ I2 = 11%؛ شواهد با درجه قطعیت پایین) را کاهش دهند. مهارکنندههای SGLT2 ممکن است اثر کوچکی بر خطر مرگ قلبیعروقی، هیپوگلیسمی، آسیب حاد کلیه (AKI) و عفونت مجاری ادراری (شواهد با درجه قطعیت پایین) داشته یا اصلا اثری نداشته باشد. اینکه آیا مهارکنندههای SGLT2 روی مرگ، بیماری کلیوی مرحله آخر (ESKD)، هیپوولمی، شکستگیها، کتواسیدوز دیابتی، یا انصراف از ادامه همکاری در مطالعه به دلیل بروز اثرات جانبی اثرگذار است یا خیر، با عدم قطعیت همراه است (شواهد با درجه قطعیت بسیار پایین).
مهارکنندههای DPP-4 در مقایسه با دارونما ممکن است HbA1c؛(7 مطالعه، 867 شرکتکننده؛ MD: %0.62-؛ 0.85 - تا 0.39-؛ (6.8- mmol/mol)؛ 9.3- تا 4.3-؛ I2 = 59%) را کاهش دهد اما ممکن است اثر کوچکی روی FBG (شواهد با درجه قطعیت پایین) داشته یا اصلا اثری نداشته باشد. مهارکنندههای DPP-4 احتمالا دارای اثر کوچکی روی مرگ قلبیعروقی (2 مطالعه، 5897 شرکتکننده؛ RR: 0.93؛ 0.77 تا 1.11؛ I2 = 0%) و وزن (2 مطالعه، 210 شرکت کننده؛ Kg 0.16 :MD؛ 0.58 - تا 0.90؛ I2 = 29%؛ شواهد با درجه قطعیت متوسط) بوده یا اصلا اثری ندارد. مهارکنندههای DPP-4 در مقایسه با دارونما ممکن است اثر کوچکی روی نارسایی قلبی، عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی، و نارسایی کبدی (شواهد با درجه قطعیت پایین) داشته یا اصلا اثری نداشته باشند. اینکه آیا مهارکنندههای DPP-4 در مقایسه با دارونما روی eGFR، هیپوگلیسمی، پانکراتیت، سرطان پانکراس، یا انصراف از ادامه همکاری در مطالعه به دلیل بروز اثرات جانبی اثرگذار است یا خیر، با عدم قطعیت همراه است (شواهد با درجه قطعیت بسیار پایین).
آگونیستهای GLP‐1 در مقایسه با دارونما، احتمالا HbA1c؛(7 مطالعه؛ 867 شرکتکننده؛ MD: %0.53-؛ 1.01- تا 0.06؛ (5.8- (mmol/mol)؛ 11.0- تا 0.7-؛ I2 = 41%؛ شواهد با درجه قطعیت متوسط) و وزن (شواهد با درجه قطعیت پایین) را کاهش میدهد. آگونیستهای GLP‐1 ممکن است اثر کوچکی روی EGFR، هیپوگلیسمی، یا انصراف از ادامه همکاری در مطالعه به دلیل بروز اثرات جانبی (شواهد با درجه قطعیت پایین) داشته یا اصلا اثری نداشته باشد. اینکه آیا آگونیستهای GLP‐1، FBG را کاهش داده، علائم مربوط به دستگاه گوارش را افزایش داده، یا روی خطر پانکراتیت اثرگذار هستند یا خیر، با عدم قطعیت همراه است (شواهد با درجه قطعیت بسیار پایین).
اینکه آیا گلیتازونها در مقایسه با دارونما روی HbA1c، FBG، مرگ، وزن بدن و خطر بروز هپیوگلیسمی اثرگذار هستند یا نه، با عدم قطعیت همراه است (شواهد با درجه قطعیت بسیار پایین).
سیتاگلیپتین در مقایسه با گلیپیزاید احتمالا هیپوگلیسمی را کاهش میدهد (2 مطالعه؛ 551 شرکتکننده؛ RR: 0.40؛ 0.23 تا 0.69؛ I2 = 0%؛ شواهد با درجه قطعیت متوسط). سیتاگلیپین در مقایسه با گلیپیزاید ممکن است دارای اثر کوچکی روی HbA1c، FBG، وزن بدن و eGFR بوده یا اصلا اثری نداشته باشد (شواهد با درجه قطعیت پایین). اینکه آیا سیتاگلیپتین در مقایسه با گلیپیزاید روی مرگ یا انصراف از ادامه همکاری در مطالعه به دلیل بروز اثرات جانبی اثرگذار است یا خیر، با عدم قطعیت همراه است (شواهد با درجه قطعیت بسیار پایین).
در رابطه با انواع، دوزها و روشهای مختلف استفاده از انسولین و سایر مقایسههای سر به سر فقط مطالعات مجرد در دسترس بودند. بنابراین هیچ نتیجهگیریای نمیتوان به عمل آورد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد مربوط به اثربخشی و ایمنی عوامل کاهنده گلوکز در دیابت و CKD محدود است. مهارکنندههای SGLT2 و آگونیستهای GLP‐1 احتمالا برای کاهش گلوکز سودمند بوده و مهارکنندههای DPP-4 ممکن است برای کاهش گلوکز سودمند باشند. به علاوه، مهارکنندههای SGLT2 احتمالا BP، نارسایی قلبی، و هیپرکالمی را کاهش، اما عفونتهای ژنیتال را افزایش و کراتینین را به میزان اندکی افزایش میدهد. پروفایل ایمنی برای آگونیستهای GLP‐1 با عدم قطعیت همراه است. هیچگونه نتیجهگیری بیشتری درباره سایر گروههای عوامل کاهنده گلوکز شامل انسولین نمیتواند به عمل آید. برای کمک به هدایت انتخابهای درمانی برای کاهش گلوکز در دیابت و CKD به مطالعات با کیفیت بالای بیشتری نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
داروهای کاهنده گلوکز برای درمان دیابت و بیماری مزمن کلیه
موضوع چیست؟
دیابت شایعترین علت بیماری مزمن کلیه (CKD؛ chronic kidney disease) است. به دلیل کاهش عملکرد کلیه و تغییرات مربوط به پاکسازی داروها و گلوکز، درمان افراد مبتلا به دیابت و CKD چالشبرانگیز است. خطر بروز هیپوگلیسمی (قند خون پایین) افزایش مییابد. با وجود این، اکثر داروهای کاهنده گلوکز روی افراد با عملکرد کلیه نزدیک به نرمال مطالعه شدهاند. هدف از این مطالعه مروری تعیین اثربخشی و ایمنی داروهای کاهنده گلوکز بر افراد مبتلا به دیابت و CKD است.
ما چه کار کردیم؟
ما مطالعاتی را جستوجو کردیم که به مقایسه داروهای مختلف با یکدیگر یا یا عدم استفاده از دارو در افراد مبتلا به دیابت یا CKD پرداخته بودند.
ما چه چیزی به دست آوردیم؟
ما 44 مطالعه را شامل 13036 نفر وارد مطالعه مروری کردیم. اکثر مطالعات انواع مختلفی از داروها – مهارکنندههای انتقال همزمان سدیم گلوکز -2 (sodium glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) inhibitors)، مهارکنندههای دیپپتیدیل پپتیداز - 4 (dipeptidyl peptidase‐4 (DPP‐4) inhibitors)، آگونیستهای پپتید-1 شبیه گلوکاگون (glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) agonists) و گلیتازونها (glitazones) را با عدم درمان مقایسه کرده بودند. 2 مطالعه داروی سیتاگلیپتین (sitagliptin) را با گلیپیزاید (glipizide) مقایسه کرده بودند.
مهارکنندههای SGLT2 احتمالا سطوح گلوکز، فشار خون، نارسایی قلبی و سطوح بالای پتاسیم را کاهش، اما عفونتهای ژنیتال را افزایش و عملکرد کلیه را به میزان اندکی کاهش میدهد. مهارکنندههای SGLT2 ممکن است وزن بدن را کاهش دهند. اثر این مهارکنندهها روی خطر مرگ، هیپوگلیسمی، آسیب حاد کلیه، عفونت مجاری ادراری، بیماری کلیه پیشرونده تا مرحله آخر، حجم خون پایین، شکستگیهای استخوان، کتواسیدوز دیابتیک با عدم قطعیت همراه است.
مهارکنندههای DPP‐4 ممکن است سطوح گلوکز را کاهش دهند. اثرات آنها روی خطر مرگ به دلیل حملات و سکتههای قلبی، نارسایی قلبی، عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی، مشکلات کبدی، عملکرد کلیه، هیپوگلیسمی، پانکراتیت و سرطان پانکراس با عدم قطعیت همراه است.
آگونیستهای GLP‐1 احتمالا سطوح گلوکز را کاهش داده و ممکن است وزن بدن را نیز کاهش دهند. اثرات آنها روی عملکرد کلیه، هیپوگلیسمی، علائم دستگاه گوارش و پانکراتیت با عدم قطعیت همراه است.
سیتاگلیپتین در مقایسه با گلیپیزاید احتمالا دارای خطر هیپوگلیسمی کمتر است.
با توجه به سایر داروهای کاهنده گلوکز در مقایسه با سایر داروها یا عدم درمان به دلیل کمبود مطالعات، هیچ نتیجهگیری نمیتوان به عمل آورد.
نتیجهگیریها
شواهد مربوط به اثربخشی و ایمنی عوامل کاهنده گلوکز برای افراد مبتلا به دیابت و CKD محدود است. مهارکنندههای SGLT2 و آگونیستهای GLP‐1 احتمالا برای کاهش سطح گلوکز سودمند هستند. سایر اثرات بالقوه مهارکنندههای SGLT2 عبارتند از BP پایینتر، سطوح پتاسیم پایینتر و کاهش خطر نارسایی قلبی، اما خطر عفونتهای ژنیتال را افزایش میدهند. ایمنی آگونیستهای GLP‐1 با عدم قطعیت همراه است.
مزایا و ایمنی سایر گروههای عوامل کاهنده گلوکز با عدم قطعیت همراه هستند.
برای کمک به انتخاب مناسبترین داروی کاهنده گلوکز در افراد مبتلا به هر 2 دیابت و CKD به مطالعات بیشتری نیاز است.