سندرم میلودیسپلاستیک (myelodysplastic syndrome; MDS) یکی از شایع‌ترین بدخیمی‌های خونی در افراد سالمند است و با دیسپلازی (dysplasia) سلول پیش‌ساز (progenitor) همراه با خون‌سازی غیر‐موثر و نرخ بالای تبدیل به لوکمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML) مشخص می‌شود. ترومبوسیتوپنی (thrombocytopenia) یک مشکل شایع برای بیماران مبتلا به MDS است که موجب خونریزی خفیف تا جدی و مرگ‌ومیر می‌شود. برای کنترل ترومبوسیتوپنی، درمان استاندارد فعلی شامل ترانسفیوژن‌های پلاکت است، که متاسفانه منجر به طیف وسیعی از عوارض جانبی می‌شود. مقلدهای ترومبوپویتین (thrombopoietin; TPO) یک گزینه درمانی جایگزین برای بیماران MDS مبتلا به ترومبوسیتوپنی است. با این وجود، مشخص نیست، که مقلدهای TPO بر افزایش سلول‌های بلاست (blast cells) و در نتیجه پیشرفت زودرس AML تاثیر می‌گذارند یا خیر.

ارزیابی اثربخشی و ایمنی مقلدهای ترومبوپویتین (TPO) در بیماران مبتلا به MDS.

برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده به جست‌وجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE (از ژانویه 2000 تا آگوست 2017)؛ پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها (ISRCTN، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی EU و clinicaltrials.gov) و مجموعه مقالات کنفرانس‌ها پرداختیم. محدودیت‌های زبانی را اعمال نکردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را غربالگری کردند و اختلافات با بحث حل شد.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی کنترل شده‌ای را وارد کردیم که به مقایسه مقلدهای TPO با دارونما (placebo)، عدم درمان بیش‌تر یا دیگر مقلدهای TPO در بیماران مبتلا به MDS از همه گروه‌های خطر، بدون در نظر گرفتن جنسیت، سن یا محدودیت‌های نژادی پرداخته بودند. درمان اضافی شیمی‌درمانی می‌بایست در هر دو بازو برابر باشد.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت کارآزمایی‌ها را ارزیابی کردند، اختلافات با بحث حل شد. خطر نسبی (RR) برای تجزیه‌وتحلیل مرگ‌ومیر طی مطالعه، تبدیل شدن به AML، بروز عوارض خونریزی، نیاز به ترانسفیوژن خون، تمام حوادث جانبی، حوادث جانبی > = گرید 3، حوادث جانبی جدی و پاسخ پلاکتی مورد استفاده قرار گرفت. بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression‐free survival; PFS) به صورت نسبت‌های خطر استخراج شده‌اند، اما آنها را نمی‌توان به عنوان نتایج گزارش شده به روش‌های ناهمگون تجمیع کرد. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و طول دوره ترومبوسیتوپنی به صورت تفاوت‌های میانگین استاندارد شده مورد تجزیه‌وتحلیل قرار گرفته‌اند اما هیچ کارآزمایی این پیامدها را گزارش نکرد.

هیچ کارآزمایی را که یک مقلد TPO را در برابر مقلد دیگر مقایسه کرده باشد، شناسایی نکردیم. شش کارآزمایی واجد شرایط را که شامل 746 بیمار بزرگسال بود، مورد بررسی قرار دادیم. تمام کارآزمایی‌ها به صورت تصادفی و کارآزمایی‌های دوسو‐کور شامل بیماران مرد و زن گزارش شدند. دو کارآزمایی، مقلدهای TPO (رومیپلوستیم (romiplostim) یا الترومبوپگ (eltrombopag)) را با دارونما (placebo) مقایسه کرد، یک کارآزمایی الترومبوپگ را علاوه بر آزاسیتیدین (azacitidin) به عنوان عامل هیپومتیلاسیون (hypomethylating) ارزیابی کرد، در دو کارآزمایی، رومیپلوستیم به طور اضافی با یک عامل هیپومتیلاسیون (آزاسیتیدین یا دسیتابین (decitabine)) مورد تجزیه‌وتحلیل قرار گرفت و یک کارآزمایی، رومیپلوستیم را علاوه بر لنالیدومید (lenalidomide)، داروی تنظیم کننده سیستم ایمنی، بررسی کرد. داده‌های بیش‌تری در مورد رومیپلوستیم (چهار کارآزمایی وارد شده، تکمیل شده، با متن کامل) نسبت به الترومبوپگ وجود دارد (دو کارآزمایی شامل: یک مقاله با متن کامل، یک چکیده مقاله). با توجه به حجم نمونه‌های کوچک و عدم تعادل در ویژگی‌های پایه (baseline) در سه کارآزمایی و خاتمه زودرس دو مطالعه، ما خطر سوگیری (bias) بالقوه را در همه کارآزمایی‌های وارد شده بالا قضاوت کردیم. با توجه به گزارش‌های ناهمگون، قادر به تجمیع داده‌ها برای دست یافتن به OS نبودیم. در عوض، مو در طول مطالعه را مورد بررسی قرار دادیم. شواهدی بسیار اندک یا عدم شواهد مبنی بر وجود تفاوت در مرگ‌ومیر در طول مطالعه برای مقلدهای ترومبوپویتین در مقایسه با دارونما وجود دارد (RR: 0.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.27؛ 6 کارآزمایی؛ 746 بیمار؛ شواهد با کیفیت پائین). مشخص نیست که استفاده از مقلدهای TPO موجب تسریع تبدیل وضعیت بیمار به AML می‌شود یا خیر (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.77؛ 5 کارآزمایی؛ 372 بیمار؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). مقلدهای ترومبوپویتین احتمالا بروز همه عوارض خونریزی را بهبود می‌بخشند (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.86 تا 0.99؛ 5 کارآزمایی؛ 390 بیمار؛ شواهد با کیفیت متوسط). این بدان معنی است که در جمعیت مطالعه، 713 نفر از هر 1000 نفر در بازوی دارونما دچار یک عارضه خونریزی خواهند شد، در مقایسه با 656 نفر از هر 1000 نفر (95% CI؛ 613 تا 699) در بازوی مقلدهای TPO. شواهدی بسیار اندک یا عدم شواهد حاکی از تفاوت وجود دارد که نشان می‌دهد مقلدهای TPO به طور معنی‌داری نرخ نیاز به ترانسفیوژن را کاهش می‌دهند (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.05؛ 4 کارآزمایی؛ 358 بیمار؛شواهد با کیفیت پائین). هیچ مطالعه‌ای که کیفیت زندگی یا طول مدت ترومبوسیتوپنی را بررسی کند، یافت نشد.

هیچ شواهدی وجود ندارد که نشان دهد بیمارانی که به آنها مقلدهای TPO داده شده از حوادث جانبی بیش‌تری رنج خواهند کشید (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.07؛ 5 کارآزمایی؛ 390 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). در رابطه با اینکه تعداد حوادث جانبی جدی به وسیله درمان با مقلدهای TPO کاهش می‌یابند یا خیر، عدم قطعیت وجود دارد (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.46؛ 4 کارآزمایی؛ 356 بیمار؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). یک مطالعه در حال انجام و یک مطالعه به نظر تکمیل شده (مارچ 2015) را، البته بدون انتشار نتایج برای بیماران مبتلا به MDS شناسایی کردیم (نتایج فقط برای بیماران مبتلا به AML و MDS با هم گزارش شد). هر دو مطالعه، بیماران مبتلا به MDS را که الترومبوپگ دریافت کردند در مقایسه با دارونما ارزیابی می‌کنند.

هیچ کارآزمایی یک مقلد TPO را در برابر مقلد دیگر مورد بررسی قرار نداد. شش کارآزمایی شامل بیماران بزرگسال یک مقلد TPO را در برابر دارونما، گاهی اوقات همراه با درمان استاندارد در هر دو بازو تجزیه‌وتحلیل کردند. با توجه به عدم قطعیت نسبت به کیفیت شواهد، متاآنالیز نشان می‌دهد که شواهدی بسیار اندک یا عدم شواهد دال بر وجود تفاوت در مرگ‌ومیر در طول مطالعه و پیشرفت زودرس به سوی AML مشاهده می‌شود. با این حال، این فرضیات باید بیش‌تر مورد بررسی قرار گیرند. درمان با مقلدهای TPO منجر به تعداد کم‌تری از بیماران مبتلا به MDS می‌شود که از عوارض خونریزی رنج می‌برند. هیچ شواهدی برای تفاوت بین گروه‌های مطالعه با توجه به نیاز به ترانسفیوژن وجود ندارد. حجم نمونه‌های بزرگ شده و پیگیری طولانی‌تری از کارآزمایی‌های آینده باید تخمین ایمنی و اثربخشی مقلدهای TPO را بهبود بخشند، علاوه بر این، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت باید مورد بررسی قرار گیرد. از آن‌جایی که دو مطالعه در حال انجام به تازگی در حال بررسی الترومبوپگ است (یکی قبلا تکمیل شده، اما بدون نتایج منتشر شده)، ما منتظر نتایج برای این دارو هستیم.