ترکیبی از عوامل درمانی درون زجاجیه ضد‐فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti‐vascular endothelial growth factor; anti‐VEGF) و استروئیدی می‌تواند به طور بالقوه تاثیرات سینرژیک برای درمان ادم ماکولا دیابتیک (diabetic macular oedema; DMO) داشته باشد. از طرف دیگر، اگر درمان ترکیبی موثرتر از درمان مونوتراپی باشد، نقش و تاثیر مهمی‌ در بهبود پیامدهای بیماران به وجود می‌آورد. در عوض، اگر هیچ مزیت اضافه‌ای از ترکیب درمان وجود نداشته باشد، افراد ممکن است به طور بالقوه در معرض عوارض جانبی موضعی یا سیستمیک غیر‐ضروری قرار بگیرند.

ارزیابی تاثیرات عوامل داخل زجاجیه که فعالیت فاکتور رشد اندوتلیال عروقی را مسدود می‌کنند (عوامل آنتی‐VEGF) به همراه استروئید‌های داخل زجاجیه که در برابر یک مونوتراپی با لیزر ماکولا، استروئیدهای داخل زجاجیه یا عوامل آنتی‐VEGF داخل زجاجیه برای مدیریت DMO مقایسه شدند.

ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (شامل پایگاه ثبت کارآزمایی‌های چشم و بینایی در کاکرین بود) (2018؛ شماره 1)؛ Ovid MEDLINE؛ Ovid Embase؛ LILACS؛ ISRCTN registry؛ ClinicalTrials.gov و ICTRP را جست‌وجو کردیم. تاریخ جست‌وجو 21 فوریه 2018 بود.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که آنتی‐VEGF داخل زجاجیه را در ترکیب با استروئیدهای داخل زجاجیه در برابر آنتی‐VEGF داخل زجاجیه به تنهایی، استروئید داخل زجاجیه به تنهایی یا لیزر ماکولا به تنهایی برای کنترل DMO مقایسه کردند. افراد مبتلا به DMO را از تمام سنین و هر دو جنس وارد کردیم. هم‌چنین کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که در آنها هر دو چشم از یک شرکت‌کننده درمان‌های مختلفی دریافت کردند.

از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده به‌طور مستقل از هم تمامی ‌عناوین و چکیده‌های شناسایی شده را از جست‌وجوهای الکترونیکی و دستی در برابر معیارهای ورود مرور کردند. پیامد اولیه ما تغییر در بهترین حدت بینایی اصلاح شده (best corrected visual acuity; BCVA) بین شروع مطالعه و یک سال بود. پیامدهای ثانویه شامل تغییر در ضخامت مرکزی ماکولا (central macular thickness; CMT)، داده‌های اقتصادی و کیفیت زندگی بود. عوارض جانبی ما شامل التهاب داخل چشم، افزایش فشار داخل چشم (intraocular pressure; IOP) و ایجاد کاتاراکت بود.

هشت RCT (703 شرکت‌کننده؛ 817 چشم) وجود داشت که معیارهای ورود ما را داشتند و فقط سه مطالعه پیامد مورد نظر ما را در یک سال گزارش دادند. این مطالعات در ایران (3)، ایالات متحده آمریکا (2)، برزیل (1)، جمهوری چک (1) و کره جنوبی (1) صورت گرفت. هفت مطالعه از عامل آنتی‐VEGF بواسیزوماب (bevacizumab) بدون مجوز استفاده کردند و در یک مطالعه از رانیبیزوماب (ranibizumab) مجاز استفاده شد. مطالعه‌ای که با استفاده از رانیبیزوماب مجاز انجام شد، در مقایسه با سایر مطالعات، دارای طراحی منحصربه‌فرد بود از این نظر که چشم‌های گنجانده شده در مطالعه، پس از مونوتراپی آنتی‐VEGF، دارای DMO مقاوم بودند و قبل از تخصیص، سه دوز ماهانه رانیبیزوماب دریافت کردند. در شش مطالعه، عامل آنتی‐VEGF با تریامسینولون (triamcinolone) داخل زجاجیه و در دو مطالعه با ایمپلنت دگزامتازون (dexamethasone) داخل زجاجیه ترکیب شد. در همه مطالعات، گروه مقایسه کننده شامل عامل آنتی‐VEGF به تنهایی بود؛ دو مطالعه یک بازوی مونوتراپی اضافی استروئید داشتند، در مطالعه دیگری یک بازوی لیزر فتوکوآگولیز ماکولا (macular laser photocoagulation) وجود داشت. در حالی که ما این مطالعات را در بسیاری از حوزه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری (bias) ارزیابی کردیم، حداقل در تمام مطالعات یک حوزه در معرض خطر نامشخص قرار داشت.

در مقایسه آنتی‐VEGF/استروئید با مونوتراپی آنتی‐VEGF به عنوان درمان اولیه برای DMO، هیچ تفاوت معنی‌داری در تغییر BCVA (تفاوت میانگین (MD): 2.29‐ حروف حدت بینایی (VA)؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 6.03‐ تا 1.45؛ 3 RCT؛ 188 چشم؛ شواهد با قطعیت پائین) یا تغییر در CMT (MD: 0.20 میکرومتر؛ 95% CI؛ 37.14‐ تا 37.53؛ 3 RCT؛ 188 چشم؛ شواهد با قطعیت پائین) در یک سال وجود نداشت. شواهدی با قطعیت بسیار پائین درباره التهاب داخل چشم بر اساس 8 مطالعه با یک مورد در گروه آنتی‐VEGF/استروئید (313 چشم) و دو مورد در گروه آنتی‐VEGF (322 چشم) وجود داشت. خطر افزایش IOP نسبت شانس (OR) پتو: 8.13؛ 95% CI؛ 4.67 تا 14.16؛ 635 چشم؛ 8 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط) و پیشرفت کاتاراکت (OR پتو: 7.49؛ 95% CI؛ 2.87 تا 19.60؛ 635 چشم؛ 8 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط) در چشم‌های دریافت کننده آنتی‐VEGF/استروئید در مقایسه با درمان مونوتراپی آنتی‐VEGF بیشتر بود. شواهد با قطعیت پائین از یک مطالعه وجود داشت که نشان دهنده افزایش خطر حوادث جانبی سیستمیک در گروه آنتی‐VEGF/استروئید در مقایسه با گروه آنتی‐VEGF به تنهایی بود (OR پتو: 1.32؛ 95% CI؛ 0.61 تا 2.86؛ 103 چشم).

یک مطالعه آنتی‐VEGF /استروئید را در برابر لیزر درمانی ماکولا مقایسه کرد. در یک سال، محققان تفاوت معنی‌داری را بین گروه‌ها از نظر میزان تغییر BCVA (MD: 4.00 حروف VA؛ 95% CI؛ 2.70‐ تا 10.70؛ 80 چشم؛ شواهد با قطعیت پائین) یا تغییر در CMT (MD: ‐16.00 میکرومتر؛ 95% CI؛ 68.93‐ تا 36.93؛ 80 چشم؛ شواهد با قطعیت پائین) گزارش نکردند. شواهد با قطعیت بسیار پائین وجود دارد که نشان دهنده افزایش خطر ابتلا به کاتاراکت در گروه آنتی‐VEGF/استروئید در مقایسه با گروه لیزر ماکولا (OR پتو: 4.58؛ 95% CI؛ 0.99 تا 21.10؛ 100 چشم) و افزایش خطر IOP در گروه آنتی‐VEGF/استروئید در مقایسه با گروه لیزر ماکولا (OR پتو: 9.49؛ 95% CI؛ 2.86 تا 31.51؛ 100 چشم) است.

یک مطالعه شواهد با قطعیت بسیار پائین در مقایسه درمان آنتی‐VEGF/استروئید در برابر مونوتراپی استروئیدی در یک سال، فراهم کرد. هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت معنی‌دار در BCVA بین درمان‌ها در یک سال وجود نداشت (MD: 0 حروف VA؛ 95% CI؛ 6.1‐ تا 6.1؛ شواهد با قطعیت پائین). به همین ترتیب، تفاوت معنی‌داری در میانگین MD: ‐9) CMT میکرومتر؛ 95% CI؛ 39.87‐ میکرومتر تا 21.87 میکرومتر)) بین گروه آنتی‐VEGF/استروئید و گروه استروئیدی در یک سال وجود نداشت. شواهد با قطعیت بسیار پائین در مورد افزایش IOP در یک سال، هنگام مقایسه مقادیر آنتی‐VEGF/استروئید در برابر گروه‌های استروئیدی وجود داشت (OR پتو: 0.75؛ 95% CI؛ 0.16 تا 3.55).

هیچ مطالعه وارد شده‌ای، تاثیر درمان را بر کیفیت زندگی بیمار یا داده‌های اقتصادی گزارش ندادند. در هیچ یک از مطالعات هیچ موردی از اندوفتالمیت (endophthalmitis) گزارش نشد.

به نظر نمی‌رسد که ترکیب داروهای آنتی‐VEGF داخل زجاجیه و استروئیدی داخل زجاجیه در مقایسه با مونوتراپی برای DMO، مزایای چشمگیرتری به همراه داشته باشد؛ در حال حاضر شواهد مربوط به این موضوع دارای قطعیت پائین است. نرخ پیشرفت کاتاراکت و فشار داخل چشم در چشم‌هایی که توسط آنتی‐VEGF همراه با استروئید درمان شده بود در برابر درمان با آنتی‐VEGF به تنهایی، افزایش داشت. بیماران با هر دو عامل بدون مزایای اضافی گزارش شده، در معرض عوارض جانبی بالقوه قرار داشتند. اکثر شواهد حاصل از مطالعاتی بودند که بواسیزوماب و تریامسینولون را به عنوان درمان اولیه برای DMO مورد استفاده قرار دادند. شواهد محدودی بر اساس مطالعات انجام شده با استفاده از عوامل آنتی‐VEGF داخل زجاجیه مجاز همراه با ایمپلنت‌های استروئیدی داخل زجاجیه مجاز با حداقل یک سال پیگیری وجود دارد. معلوم نیست که پاسخ درمان در چشم‌هایی که در خط پایه فاکیک (phakic) و سودوفاکیک (pseudophakic) بودند، متفاوت است یا خیر.