پیشینه
کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم (ASD ؛autistic spectrum disorder) غالبا با علائمی چون بیتوجهی (inattention)، تکانشگری (impulsivity) و بیشفعالی (hyperactivity) شناخته میشوند، که جزو علائم اساسی (cardinal symptoms) اختلال کمتوجهی- بیشفعالی (ADHD ؛attention deficit hyperactivity disorder) به شمار میروند. بنابراین اثربخشی متیلفنیدیت (methylphenidate)، بهعنوان روش متداول در درمان ADHD، در این کودکان موردتوجه است.
اهداف
ارزیابی اثرات متیلفنیدیت در درمان علائم ADHD (بیتوجهی، تکانشگری و بیشفعالی) و ASD (نقص در تعاملات و ارتباطات اجتماعی، و رفتارهای تکراری محدود یا کلیشهای) در کودکان و نوجوانان 6 تا 18 ساله مبتلا به ASD.
روش های جستجو
ما در نوامبر 2016، در CENTRAL ،MEDLINE ،Embase ،PsycINFO ،CINAHL، یازده پایگاه اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزماییها جستوجو کردیم. ما همچنین فهرست منابع را بررسی کرده و با نویسندگان مطالعات و شرکتهای دارویی تماس برقرار کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCT) که اثر متیلفنیدیت را در مقابل دارونما (placebo) بر علائم اصلی ASD یا علائم شبه ADHD (ADHD-like symptoms)، یا هر دو، در کودکان 6 تا 18 ساله مبتلا به ASD یا اختلال فراگیر رشد (pervasive developmental disorder) در آنها تشخیص داده شده بود، بررسی کرده بودند. پیامد اولیه عبارت بود از سودمندی بالینی (clinical efficacy) به معنای بهبود در علائم شبه ADHD (بیتوجهی، تکانشگری و بیشفعالی) و علائم اصلی ASD (تعامل اجتماعی ناقص، ارتباط اجتماعی ناقص، و رفتارهای کلیشهای)، و ASD کلی (overall ASD). پیامدهای ثانویه مورد بررسی عبارت بودند از: نرخ رویدادهای جانبی، بهزیستی مراقبتکنندگان (caregiver well-being)، نیاز به بستری شدن (institutionalisation)، درمان یا آموزشهای استثنایی در مدرسه (special schooling) برای دستیابی به پیامدهای یادگیری، و کیفیت زندگی کلی.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما از روشهای استاندارد کاکرین استفاده کردیم. ما هر جا به لحاظ بالینی مناسب بود، سنجههای پیامدیای را که از مقیاسهای مختلف سایکومتریک (psychometric scales) استفاده کرده بودند، با هم ترکیب کردیم. ما از ضریب (coefficient) 0.6 برای محاسبه انحراف معیار (standard deviations) و تعدیل طرح متقاطع مطالعات (studies' cross-over design) استفاده کردیم. ما اختلاف میانگین استانداردشده (SMD) معادل 0.52 را به عنوان حداقل اختلاف بیندرمانی مرتبط به لحاظ بالینی (minimum clinically relevant inter-treatment difference) در نظر گرفتیم. ما از رویکرد درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) برای ارزیابی قوت شواهد مربوط به هر یک از پیامدها استفاده کردیم.
نتایج اصلی
مطالعات
ما 4 مطالعه متقاطع را، شامل مجموعا 113 کودک 5 تا 13 ساله، که اکثر آنها (83%) پسر بودند، وارد مرور کردیم. از آنجایی که نتوانستیم دادههای تجزیهوتحلیل شده مربوط به کودکان 6 ساله و بالاتر را به دست آوریم، 2 مطالعه شامل کودکان 5 ساله را وارد مرور کردیم، و تمام شرکتکنندگان دیگر در طیف سنی موردنظر ما قرار داشتند. تمامی شرکتکنندگان در ایالات متحده آمریکا زندگی میکردند. طول دوره درمان در مرحله متقاطع (cross-over phase) برای هر دوز از متیلفنیدیت یک هفته بود. مطالعات از طیفی از مقیاسهای پیامدی اندازهگیری شده توسط والدین، معلمین یا هر دو، ارائهدهندگان خدمت، یا مسئولین برنامه (programme staff) استفاده کرده بودند. ما پیامدهای اندازهگیریشده را توسط والدین به صورت جداگانه گزارش میکنیم.
خطر سوگیری
ما خطر سوگیری را در 3 مطالعه به دلیل گزارشدهی انتخابی در سطح بالا ارزیابی کردیم. خطر سوگیری کورسازی شرکتکنندگان و ارزیابان به دلیل احتمال تشخیص بالقوه عوارض جانبی ناشی از متیلفنیدیت در تمامی کارآزماییها مبهم بود. به لحاظ سایر موارد نیز ما خطر سوگیری را در سطح پائین یا دارای ابهام ارزیابی کردیم.
پیامدهای اولیه
متاآنالیز نتایج اندازهگیری شده توسط معلمان (SMD: 0.78 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.13 - تا 0.43 - ؛ 4 مطالعه؛ 73 شرکتکننده؛ سطح معنیداری (P): < 0.001؛ شواهد با کیفیت پایین) و والدین (MD: 6.61 - امتیاز؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 12.19 - تا 1.03 - ؛ اندازهگیری شده بر اساس خردهمقیاسهای بیشفعالی چکلیست رفتار ناهنجار (hyperactivity subscale of the Aberrant Behviour Checklist)، با گستره 0 تا 48؛ 2 مطالعه؛ 71 شرکتکننده؛ P = 0.02؛ شواهد با کیفیت پائین) نشان میدهد که دوز بالای متیلفنیدیت (0.43 میلیگرم/ کیلوگرم/ دوز تا 0.60 میلیگرم/ کیلوگرم/ دوز) دارای مزیت معنیدار و مرتبط به لحاظ بالینی بر بیشفعالی است. همچنین متاآنالیز نتایج اندازهگیریشده توسط معلم نشاندهنده مزیت معنیدار اما غیر مرتبط به لحاظ بالینی این دارو روی بیتوجهی بود (MD: 2.71 - امتیاز؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.37 - تا 0.06 - ؛ اندازهگیری شده بر اساس خردهمقیاسهای بیتوجهی چهارمین نسخه از پرسشنامه سوانسون، نولان و پلام (inattention subscale of the Swanson, Nolan and Pelham, Fourth Version questionnaire)؛ با گستره 0 تا 27؛ 2 مطالعه؛ 51 شرکتکننده؛ P = 0.04؛ شواهد با کیفیت پائین). دادهها برای اجرای متاآنالیز روی علائم تکانشگری کافی نبودند. بر اساس نتایج اندازهگیریشده توسط معلمان، هیچگونه شواهدی که نشان دهد متیلفنیدیت علائم اصلی ASD را بدتر کرده یا موجب بهبود تعامل اجتماعی (SMD: 0.51 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07 - تا 0.05؛ 3 مطالعه؛ 63 شرکتکننده؛ P = 0.07؛ شواهد با کیفیت پائین)، رفتارهای کلیشهای (SMD: 0.34 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84 - تا 0.17؛ 3 مطالعه؛ 69 شرکتکننده؛ P = 0.19؛ شواهد با کیفیت پائین)، یا ASD کلی (SMD: 0.53 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.26 - تا 0.19؛ 2 مطالعه؛ 36 شرکتکننده؛ P = 0.15؛ شواهد با کیفیت پائین) میشود، وجود نداشت. دادهها برای اجرای متاآنالیز روی علائم ارتباطات ناقص وجود نداشتند.
پیامدهای ثانویه
هیچگونه دادهای برای پیامدهای ثانویه مربوط با بهزیستی مراقبتکنندگان، نیاز به بستری شدن، درمان یا گزینه آموزشهای استثنایی در مدرسه خاص برای دستیابی به پیامدهای یادگیری یا کیفیت زندگی کلی وجود نداشتند. هیچ کارآزماییای بهروز عوارض جانبی را گزارش نکرده بود. بر اساس نتایج اندازهگیری شده توسط والدین، تنها عارضه جانبی گزارش شده که احتمال وقوع آن بهطور معنیداری در اثر درمان بیشتر بود، کاهش اشتها (appetite) بود (خطر نسبی (RR): 8.28؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.57 تا 26.73؛ 2 مطالعه؛ 74 شرکتکننده؛ P < 0.001؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تحلیل زیرگروهی بر اساس دوز، هیچ اختلاف معنیداری را به لحاظ اثر درمان روی پیامدهای اولیه ما، بین دوزهای پائین، متوسط یا بالا شناسایی نکرد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما دریافتیم که استفاده کوتاهمدت از متیلفنیدیت ممکن است علائم بیشفعالی و بیتوجهی احتمالی را در کودکان مبتلا به ASD که دارودرمانی را تحمل میکنند بهبود دهد؛ اگرچه شواهد با کیفیت پائین به این معنا است که ما نمیتوانیم درباره مقدار واقعی (true magnitude) هر گونه اثر مطمئن باشیم. هیچگونه شواهدی مبنی بر اینکه متیلفنیدیت دارای اثر منفی روی علائم اصلی ASD بوده یا اینکه تعامل اجتماعی، رفتارهای کلیشهای یا ASD کلی را بهبود میبخشد، وجود نداشت. شواهد مربوط به عوارض جانبی به دلیل کوتاه بودن کارآزماییها و خارج کردن کودکان غیر مقاوم به متیلفنیدیت در مرحله آزمون دوز دارو (test-dose phase) دارای کیفیت بسیار پائین است. بهتر است RCT های آتی افزایش طول دوره درمان و پیگیری را لحاظ نمایند. همچنین نیاز است که حداقل اختلاف مهم به لحاظ بالینی در کودکان مبتلا به ASD، با استفاده از مقیاسهای پیامدی اعتبارسنجیشده برای این جمعیت، تایید شود.
خلاصه به زبان ساده
اثرات متیلفنیدیت بر بیتوجهی (inattentiveness)، تکانشگری و / یا بیشفعالی (hyperactivity) در کودکان 6 تا 18 ساله مبتلا به اختلال طیف اوتیسم
سوال مطالعه مروری
کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم (ASD) اغلب دارای مشکلاتی در توجه، حرکات تکانشی (acting impulsively) و نشستن آرام (sitting still) هستند. متیلفنیدیت (methylphenidate)، بهعنوان یک داروی محرک (stimulant drug)، اغلب برای درمان کودکان مبتلا به اختلال کمتوجهی-بیشفعالی (ADHD) که این مشکلات را نیز دارند، تجویز میشود. بنابراین کسب آگاهی در مورد میزان اثربخشی این دارو روی کودکان مبتلا به ASD مهم است.
هدف از این مطالعه مروری چیست؟
هدف از این مطالعه مروری کاکرین این بود که بدانیم آیا متیلفنیدیت در درمان کودکان مبتلا به ASD کمککننده است یا خیر. ما برای پاسخ به این سوال تمامی مطالعات مرتبط با موضوع را گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم و 4 مطالعه به دست آوردیم.
پیامهای کلیدی
متیلفنیدیت ممکن است در کوتاهمدت، بیشفعالی را در کودکان مبتلا به ASD بهبود دهد، اگرچه هیچگونه شواهدی مبنی بر اینکه متیلفنیدیت علائم مربوط به ASD را بهبود بخشیده یا موجود تشدید آنها میشود، وجود نداشت. برخی کودکان نمیتوانند عوارض جانبی ناشی از دارو را تحمل کنند.
چه موضوعی در این مرور مطالعه شد؟
ما به جستوجوی مطالعاتی پرداختیم که کودکان دریافتکننده متیلفنیدیت را با هر دوزی با دارونما (placebo) (یک قرص ساختگی که شبیه به متیلفنیدیت است اما هیچگونه اثری ندارد) مقایسه کرده بودند. بیشترین تمایل ما روی بررسی اثر دارو روی علائم ADHD (بیتوجهی، تکانشگری و بیشفعالی) و ASD (نقص در تعامل اجتماعی و ارتباطات (impairments in social interaction and communication))، و رفتارهای تکراری محدود یا کلیشهای (repetitive, restricted or stereotypical behaviours)) بود، اما ما همچنین اطلاعات مربوط به عوارض جانبی، بهزیستس مراقبتکنندگان، نیاز به آموزش در مدارس استثنایی (need for special schooling) یا بستری شدن (institutionalisation)، و کیفیت زندگی کلی (overall quality of life) را در کودکان جستوجو کردیم.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چیست؟
ما 4 مطالعه را شامل 113 کودک 5 تا 13 که به مقایسه متیلفنیدیت در مقابل دارونما پرداخته بودند، به دست آوردیم. ما 2 مطالعه را شامل کودکان 5 ساله وارد مرور کردیم زیرا قادر به جدا کردن دادههای مربوط به کودکان 6 ساله و بالاتر نبودیم، و سایر شرکتکنندگان در رنج سنی موردنظر ما بودند. در تمامی این مطالعات، کودکان دوزهای متفاوتی را از متیلفنیدیت (پائین، متوسط یا بالا) برای مدت یک هفته و دارونما را برای هفته دیگر دریافت کرده بودند. و مراقبتکنندگانشان (شامل والدین، معلمان و ارائهدهندگان خدمت) علائم آنها را در پایان هر هفته اندازهگیری کرده بودند. کودکانی که نتوانسته بودند متیلفنیدیت را در هفته آزمون دوز دارو (test-dose week) (جایی که دوز مشخصی از دارو برای آزمون ایمنی و تابآوری در برابر دارو داده میشود) تحمل کنند، در مطالعه شرکت نکرده بودند. تمامی مطالعات در ایالات متحده آمریکا (USA) به اجرا در آمده بودند.
طبق نتایج حاصلشده از اندازهگیری به عمل آمده توسط والدین و معلمان، ما دریافتیم که متیلفنیدیت ممکن است بیشفعالی را در کوتاهمدت کاهش دهد. معلمان همچنین تمایل به گزارش حصول بهبودی در وضعیت بیتوجهی، تعامل اجتماعی، رفتارهای تکرارشونده، علائم کلی ASD در کودکان دریافتکننده متیلفنیدیت داشتند. با وجود این، مطالعات فقط برای حدود 4 ماه به طول انجامیده بود، بنابراین ما نمیدانیم که آیا دریافت این دارو در بلندمدت دارای مزیت یا ضرر است. شواهد کافی برای اظهارنظر درباره تاثیر متیلفنیدیت بر تکانشگری یا ارتباطات وجود نداشت. معلمان و ارائهدهندگان خدمت نسبت به والدین تمایل داشتند موارد بیشتری را از بهبودی گزارش کنند.
ما نمیتوانیم درباره این یافتهها مطمئن باشیم، عمدتا به این دلیل که والدین و معلمان ممکن است نوع درمان دریافتشده را توسط کودکان تشخیص داده باشند. اندازه بهبودی خیلی بزرگ نبود، به جز در مورد بیشفعالی که احتمالا برای نشان دادن اختلاف بهطور واقعی به اندازه کافی بزرگ بود. بیشتر بهبودیها، به جز در مورد بهبودیهای حاصله در مورد بیشفعالی و بیتوجهی، حتی اگر متیلفنیدیت بهطور واقعی اثربخش نیست، میتوانستند بهصورت تصادفی حاصل شده باشند. ما نمیتوانیم درباره احتمال بهروز هر گونه اثرات مضر ناشی از متیلفنیدیت، اظهار نظر کنیم، احتمالا به این دلیل که احتمال شرکت کودکان مبتلا به اثرات مضر پیش از شروع این مطالعات یا در مرحله آزمون دوز دارو، در این مطالعات کمتر است.
این مطالعه مروری تا چه تاریخی بهروز است؟
شواهد تا نوامبر 2016 بهروز است.