پیشینه
سندرم داون (Down's syndrome) زمانی اتفاق میافتد که فردی 3 کپی از کوروموزوم 21 (chromosome 21) در مقایسه با 2 کپی داشته باشد، یا ناحیه خاصی از کوروموزوم 21 منجر به بروز سندرم داون میشود. این اختلال شایعترین علت مادرزادی (congenital cause) کمتوانی ذهنی (mental disability) است و همچنین منجر به بروز مشکلات ساختاری و متابولیکی فراوانی میشود. این اختلال میتواند زندگی فرد را تهدید کرده یا آسیبهای قابل توجهی را به دنبال داشته باشد. اگرچه برخی از افراد فقط دچار مشکلات خفیفی شده و میتوانند زندگی نسبتاً عادی داشته باشند. داشتن یک کودک مبتلا به سندرم داون احتمالاً تاثیر قابل توجهی بر زندگی خانواده دارد.
غربالگری غیر تهاجمی (Non-invasive screening) بر مبنای تحلیل بیوشیمیایی سرم (serum) یا ادرار (urine) مادر باردار، یا اسکنهای اولتراسوند جنین (fetal ultrasound measurements)، امکان برآورد ریسک اثرپذیری بارداری را از این اختلال و اطلاعات لازم را برای هدایت تصمیمات درباره تستهای تعیینکننده فراهم میکند.
پیش از توافق روی تستهای غربالگری، نیاز است که والدین بهطور کامل درباره ریسکها، مزایا و عواقب محتمل چنین تستی آگاه شوند. که عبارت است از: انتخابهای بعدی برای تستهای بیشتری که آنها ممکن است پیشرو داشته باشند، و عواقب مربوط به هر دو حالت تست غربالگری مثبت کاذب (false positive) و منفی کاذب (false negative) (برای مثال تست تشخیصی تهاجمی و احتمال اینکه یک جنین سقطشده (miscarried fetus) ممکن است به لحاظ کوروموزومی نرمال باشد). تصمیماتی که ممکن است پیشروی والدین در انتظار فرزند (expectant parents) قرار گیرند، بهصورت اجتنابناپذیری منجر به ایجاد سطح بالایی از اضطراب در تمامی مراحل فرآیند غربالگری شده و پیامدهای غربالگری میتواند آسیبهای جسمی و روانی قابل ملاحظهای به دنبال داشته باشد. هیچیک از تستهای غربالگری نمیتوانند شدت مشکلاتی را که فرد مبتلا به سندرم داون ممکن است با آن مواجه شود، پیشبینی کنند.
اهداف
برآورد و مقایسه دقت مارکرهای اولتراسوند (ultrasound markers) 3 ماهه اول (first trimester) بهتنهایی، و بهصورت ترکیبی با تستهای سرم 3 ماه اول برای تشخیص سندرم داون.
روش های جستجو
ما بهصورت گستردهای در منابعی شامل MEDLINE (1980 تا 25 آگوست 2011)، Embase (1980 تا 25 آگوست 2011)، BIOSIS via EDINA (1985 تا 25 آگوست 2011)، CINAHL via OVID (1982 تا 25 آگوست 2011) و پایگاه اطلاعاتی خلاصههای مرور اثرات (کتابخانه کاکرین 2011، شماره 7) جستوجو کردیم. ما برای دستیابی به مطالعاتی که بهطور بالقوه مرتبط با موضوع مطالعه بودند، فهرست منابع و مقالات مروری منتشرشده را بررسی کردیم.
معیارهای انتخاب
مطالعاتی که به ارزیابی تستهای غربالگری اولتراسوند 3 ماهه اول بهتنهایی، یا بهصورت ترکیبی با تستهای سرم 3 ماهه اول (تا هفته 14 حاملگی) برای تشخیص سندرم داون، در مقایسه با یک استاندارد مرجع بهصورت تایید کوروموزومی (chromosomal verification)، یا بررسی میکروسکوپیک بعد از تولد (macroscopic postnatal inspection) پرداخته بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
استخراج دادهها بهصورت نتایج مثبت/ منفی تست برای بارداریهای سندرم داون و غیر سندرم داون، امکان تخمین نرخهای تشخیص (detection rates) (حساسیت (sensitivity)) و نرخهای مثبت کاذب (اختصاصیت (specificity) -1) را فراهم کرد. ما ارزیابی کیفیت را بر اساس معیار QUADAS انجام دادیم. ما از روشهای متاآنالیز خلاصه سلسلهمراتبی ROC (hierarchical summary ROC meta-analytical methods) برای تحلیل عملکرد تست و مقایسه دقت تست استفاده کردیم. تحلیل مطالعات، امکان مقایسه مستقیم بین تستها را فراهم کرد. ما اثر سن مادر باردار (maternal age) روی عملکرد تست در تحلیلهای زیرگروهی را بررسی کردیم.
نتایج اصلی
ما 126 مطالعه (شامل 152 نشریه) که 1604040 نوزاد (شامل 8454 مبتلا به سندرم داون) را دربرمیگرفت، وارد مرور کردیم. مطالعات بهطور کلی از کیفیت بالایی برخوردار بودند؛ اگرچه تایید افتراقی (differential verification) به دنبال تست تهاجمی فقط در میان بارداریهای با ریسک بالا شایع بود. 60 ترکیب مختلف از تستها مورد ارزیابی قرار گرفتند که از ترکیبی از 11 مارکر اولتراسوند متفاوت (اسکن پشت گردنی (nuchal translucency (NT))، استخوان بینی (nasal bone)، داپلر مجرای وریدی (ductus venosus Doppler)، طول استخوان فک بالا (maxillary bone length)، ضربان قلب جنین (fetal heart rate)، شریان سابکلاوین راست (aberrant right subclavian artery)، زاویه فرانتوماگزیلاری صورت(frontomaxillary facial angle)، وجود شکاف در دریچه میترال (presence of mitral gap)، برگشت خون از دریچه تریکوسپید (tricuspid regurgitation)، جریان خون تریکوسپید و زاویه ایلیاک 90 درجه (iliac angle 90 degrees)، 12 تست سرم (inhibin A، آلفا-فتوپروتئین (alpha-fetoprotein (AFP))، زیرواحد بتای آزاد گونادوتروپین جفتی انسانی(free beta human chorionic gonadotrophin (ßhCG))، توتال گونادوتروپین جفتی انسان (HCG)، پروتئین پلاسمایی A مرتبط با بارداری (pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A))، استریول کنژوگه نشده (unconjugated oestriol (uE3))، دیساینتگرین (disintegrin) و متالوپروتئاز 12 (metalloprotease 12)، فاکتور رشد جفت (placental growth factor (PlGF)، هورمون رشد جفت (PGH)، آنتیژن تروفوبلاست تهاجمی (invasive trophoblast antigen (ITA))، (معادل HCG هیپرگلیکوزیله شده (hyperglycosylated HCG)، پروتئین متصلشونده به هورمون رشد (growth hormone binding protein (GHBP)) و پروتئین 13 جفتی (placental protein 13 (PP13))؛ و سن مادر باردار بودند؛ پرتکرارترین مارکرهای سرم ارزیابی شده به صورت ترکیبی با مارکرهای اولتراسوند عبارت بودند از PAPP-A و free ßhCG.
مقایسه 10 مورد از پرتکرارترین تستاستراتژیهای ارزیابی شده نشان داد که تستاستراتژی ترکیبی NT، PAPP-A، free ßhCG و سن مادر باردار، بهطور معنیداری دارای عملکردی فراتر از مارکرهای اولتراسوند بهتنهایی (با یا بدون سن مادر باردار) به استثنای استخوان بینی است؛ بهطوری که از هر 10 حاملگی سندرم داون در نرخ مثبت کاذب (FPR) 5%؛ 9 مورد تشخیص داده میشوند. در هر دو نوع مقایسههای مستقیم و غیر مستقیم، تستاستراتژی ترکیبی NT ،PAPP-A ،free ßhCG و سن مادر باردار نسبت به تستاستراتژی NT و سن مادر باردار (P < 0.0001) دارای دقت تشخیصی بالاتری بود. بر مبنای مقایسه غیر مستقیم تمامی مطالعات در دسترس از نظر این 2 تست، حساسیت برآورد شده (95%فاصله اطمینان (CI)) در نرخ FPR 5% برای ترکیب NT،PAPP-A ،free ßhCG و سن مادر باردار (69 مطالعه؛ 1173853 نوزاد شامل 6010 حاملگی سندرم داون) 87% (86 تا 89) و برای تست استراتژی NT و سن مادر باردار (50 مطالعه؛ 530874 نوزاد شامل 2701 حاملگی سندرم داون) 71% (66 تا 75) بود. ترکیب NT با سایر مارکرهای اولتراسوند، PAPP-A و free ßhCG در 1 یا 2 مطالعه ارزیابی شده بودند و حساسیتها بیش از 90% و اختصاصیت بیش از 95% محاسبه شده بودند.
جمعیتهای با ریسک بالا (این جمعیتها عمدتاً بهدلیل سن بالای مادر باردار، 35 سال یا بالاتر، یا حاملگیهای قبلی با سابقه سندرم داون، قبل از اجرای غربالگری تعریف شده بودند) در مقایسه با جمعیتهای تحت غربالگری روتین در نرخ 5% FPR نرخهای تشخیص کمتری نشان دادند. احتمال توصیه انجام تست تهاجمی برای تایید نتایج غربالگری منفی به زنانی که در گروه بالای 35 سال سقط جنین داشتند بیشتر بود، در حالی که معمولاً انجام تست تهاجمی برای نتیجه غربالگری منفی به زنان کمتر از 35 سال توصیه نشده بود. بنابراین از دست رفتن حاملگی در زنان زیر 35 سال منجر به عدم اطمینانبخش بودن نتایج غربالگری میشود بالعکس، در 5 مطالعه نرخهای تشخیص و نرخهای مثبت کاذب برای تستاستراتژی NT ،PAPP-A ،free ßhCG و سن مادر باردار با سن مادر باردار افزایش یافته بودند؛ که دادهها را به صورت جداگانهای برای زیرگروه زنان 35 ساله یا بیشتر ارائه کرده بودند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
تستاستراتژیهایی که مارکرهای اولتراسوند را با مارکرهای سرم، به ویژه PAPP-A و free ßhCG و سن مادر باردار، ترکیب میکنند بهطور معنیداری بهتر از تستاستراتژیهایی هستند فقط شامل مارکرهای اولتراسوند (با یا بدون سن مادر باردار) به استثنای استخوان بینی میشوند. این تستها حدود 9 مورد از 10 حاملگی سندرم داون برای نرخ ثابت 5% FPR را تشخیص میدهند. اگرچه بهنظر میرسد فقدان استخوان بینی دقت تشخیصی بالایی داشته باشد، فقط 5 مورد از 10 حاملگی سندرم داون در نرخ 1% FPR تشخیص داده شده بودند.
خلاصه به زبان ساده
تستهای غربالگری برای سندرم داون در 24 هفته اول حاملگی
پیشینه
سندرم داون (Down's syndrome) (که با عنوان داونز (Down's) یا تریزومی 21 (Trisomy 21) نیز شناخته میشود) یک اختلال ژنتیکی غیر قابل درمان است که منجر به ایجاد مشکلات قابل توجه جسمی و روانی و ناتوانی میشود. با وجود این، تنوع وسیعی در چگونگی تاثیرگذاری داون روی افراد وجود دارد. برخی افراد بهشدت تحت تاثیر این اختلال قرار میگیرند، در حالی که دیگران مشکلات خفیفتری داشته و میتوانند تقریباً به زندگی عادی خود ادامه دهند. هیچ راهی برای پیشبینی شدت تاثیرپذیری یک نوزاد از این اختلال وجود ندارد.
برای کمک در تصمیمگیری، به والدینی که در انتظار تولد فرزند هستند، این حق انتخاب داده میشود که در طول دوره حاملگی از نظر ابتلا به سندرم داون مورد آزمون قرار گیرند. در صورتی که مادری نوزاد مبتلا به سندرم داون داشته باشد، آنگاه باید درباره پایان دادن به حاملگی یا ادامه آن تصمیم گرفته شود. این اطلاعات برای والدین فرصتی فراهم میکند که برای زندگی با وجود یک فرزند سندرم داون برنامهریزی کنند.
دقیقترین تستها برای سندرم داون را، تست مایع اطراف نوزاد (آمنیوسنتز (amniocentesis)) یا بخشی از بافت جفت (نمونهبرداری از پرزهای جفتی (chorionic villus sampling (CVS))) برای شناسایی کروموزومهای غیر عادی (abnormal chromosomes) مرتبط با سندرم داون دربرمیگیرد. هر دوی این تستها مستلزم فروبردن سوزن به داخل شکم مادر بوده و گفته میشود که ریسک سقط جنین (miscarriage) را افزایش میدهند. بنابراین، این تستها ممکن است برای تمام زنان حامله مناسب نباشد. در مقابل، تستهایی که مارکرهای (markers) موجود در خون یا ادرار مادر یا روی اسکنهای اولتراسوند (ultrasound scans) نوزاد را اندازهگیری میکنند، برای غربالگری استفاده میشوند. این تستهای غربالگری ایدهآل نیستند، از آنجایی که میتوانند مواردی از ابتلا به سندرم داون را به درستی تشخیص نداده و همچنین نتایج تست با ریسک بالا را به تعدادی از مادرانی که نوزاد آنها تحت تاثیر سندرم داون قرار ندارند، ارائه دهد. بنابراین، حاملگیهایی که بعد از استفاده از این تستهای غربالگری، ریسک ابتلا در آنها بالا شناخته میشوند، برای تایید تشخیص سندرم داون، به انجام تستهای بیشتر با استفاده از آمنیوسنتز (از هفته 15 حاملگی) یا CVS (از هفته 10+0 تا 13+6 حاملگی) نیاز پیدا میکنند.
آنچه که ما انجام دادیم
هدف از این مرور جستوجوی آن دسته از تستهای غربالگری اولتراسوند 3 ماهه اول، با یا بدون تستهای سرم 3 ماهه اول بود که در طول 14 هفته اول حاملگی به اجرا درآمده و دارای بالاترین دقت در پیشبینی ریسک حاملگی سندرم داون هستند. ما 11 مارکر اولتراسوند (ultrasound markers) متفاوت و 12 مارکر سرم (serum markers) متفاوتی را که میتوانستند بهتنهایی، در نسبتها (in ratios) یا بهصورت ترکیبی (in combination) پیش از هفته 14 حاملگی، مورد استفاده قرار گرفته و بنابراین 60 تست غربالگری برای سندرم داون ایجاد کنند، بررسی کردیم. ما 126 مطالعه را شامل 1604040نوزاد (شامل 8454 نوزاد مبتلا به سندرم داون) به دست آوردیم.
آنچه که ما به دست آوردیم
برای 14 هفته اول حاملگی، شواهد، از استفاده از تستهای اولتراسوند 3 ماهه اول بهصورت ترکیبی با 2 مارکر سرم (خون)، به ویژه پروتئین پلاسمایی A مرتبط با بارداری (pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A)) و زیرواحد بتای آزاد گونادوتروپین جفتی انسانی(free beta human chorionic gonadotrophin (ßhCG)) و سن مادر باردار، برای غربالگری سندرم داون، حمایت میکند. در مجموع، این تستها بهخودیخود بهتر از مارکرهای اولتراسوند هستند. آنها 9 مورد از 10 حاملگی سندرم داون را تشخیص میدهند. 5% از زنانی که این تستها را انجام میدهند، دارای خطر بالا در تست خواهند بود، با وجود این اکثر این حاملگیها تحت تاثیر سندرم داون قرار نخواهند گرفت.
سایر اطلاعات مهم قابل بررسی
تستهای اولتراسوند بهخودیخود هیچ نوع اثرات جانبی (adverse effects) روی زنان ندارند، و تستهای خون میتوانند ناراحتی (discomfort)، کبودی (bruising) و به ندرت عفونت ایجاد کنند. با وجود این، برخی از زنانی که نتیجه تست غربالگری آنها نشاندهنده ریسک بالایی است و برای آنها آمنیوسنتز یا CVS تجویز میشود، در معرض ریسک سقط جنینی هستند که مبتلا به سندرم داون نیست. والدین نیاز دارند که در زمان تصمیمگیری برای انجام یا عدم انجام آمنیوسنتز یا CVS بعد از مشاهده نتیجه تست غربالگری با ریسک بالا، به ارزیابی ریسک مذکور بپردازند.