پیشینه
پیشآگهی افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی (metastatic cutaneous melanoma)، نوعی از سرطان پوست، بهطور کلی ضعیف است. اخیرا، گروههای جدیدی از داروها (مانند مهارکنندههای چکپوینت سیستم ایمنی (immune checkpoint inhibitors) و داروهای هدفمند مولکول-کوچک (small-molecule targeted drugs)) پیشآگهی بیمار را بهطور قابل توجهی بهبود بخشیده که این موضوع چشمانداز مدیریت درمانی ملانوم را بهشدت تغییر داده است. این یک بهروزرسانی از مطالعه مروری کاکرین است که در سال 2000 منتشر شد.
اهداف
ارزیابی اثرات مفید و مضر درمانهای سیستمیک برای ملانوم متاستاتیک پوستی.
روش های جستجو
ما پایگاههای اطلاعاتی زیر را تا اکتبر 2017 جستوجو کردیم: ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL ،MEDLINE ،Embase و LILACS. ما همچنین 5 پایگاه ثبت کارآزمایی و پایگاه اطلاعاتی ASCO را در فوریه 2017 جستوجو کردیم، و فهرست منابع مطالعات انتخاب شده را برای منابع بیشتر برای کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) کنترل کردیم.
معیارهای انتخاب
ما RCTهای مربوط به درمانهای سیستمیک را برای افراد مبتلا به متاستاز غدد لنفاوی غیر قابل جراحی (unresectable lymph node metastasis) و ملانوم متاستاتیک پوستی دوردست (distant metastatic cutaneous melanoma) برای مقایسه با هر درمان دیگری در نظر گرفتیم. ما فهرست منابع مقالات انتخاب شده را برای شناسایی منابع بیشتر برای کارآزماییهای مرتبط کنترل کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مطالعه مروری دادهها را استخراج کرده، و نویسنده سوم مطالعه مروری بهطور مستقل دادههای استخراج شده را بازبینی کرد. ما رویکرد متاآنالیز شبکهای (network meta-analysis) را برای انجام مقایسههای غیر مستقیم و رتبهبندی درمانها با توجه به اثربخشی (اندازهگیری شده بر اساس تاثیر آن بر بقا) و آسیب آنها (اندازهگیری شده بر اساس بروز مسمومیت با درجه بالا) اجرا کردیم. همان دو نویسنده مطالعه مروری بهطور مستقل خطر سوگیری (Bias) مطالعات واجد شرایط را با توجه به استانداردهای کاکرین ارزیابی کرده و کیفیت شواهد را براساس معیارهای GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) ارزیابی کردند.
نتایج اصلی
ما 122 RCT (28561 شرکتکننده) را انتخاب کردیم. از این تعداد، 83 RCT که شامل 21 مقایسه متفاوت بود، برای متاآنالیز انتخاب شدند. شرکتکنندگان انتخاب شده مردان و زنان با میانگین سنی 57.5 سال بودند که در محیط بیمارستان به کار گرفته شدند. 29 مطالعه افرادی را انتخاب کردند که سرطان به مغز آنها گسترش یافته بود. مداخلات به 5 گروه تقسیم شدند: شیمیدرمانی معمول (شامل تکدارویی و چنددارویی)، بیوشیمیدرمانی (ترکیبی از شیمیدرمانی با سیتوکینها (cytokines) مانند اینترلوکین-2 (interleukin-2) و اینترفرون-آلفا (interferon-alpha))، مهارکنندههای چکپوینت سیستم ایمنی (مانند آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 و anti-PD1)، داروهای هدفمند مولکول-کوچک استفاده شده برای ملانوم با تغییرات خاص در ژن (مانند مهارکنندههای BRAF و مهارکنندههای MEK)، و سایر عوامل (مانند داروهای آنتیآنژیوژنیک (anti-angiogenic)). اغلب مداخلات با شیمیدرمانی مقایسه شدند. در بسیاری از موارد، کارآزماییها توسط شرکتهای داروسازی تولیدکننده داروهای تست شده مورد حمایت قرار گرفتند: این امر به ویژه در مورد طبقات جدیدی از داروها، مانند مهارکنندههای چکپوینت سیستم ایمنی و داروهای هدفمند مولکول-کوچک صادق بود.
هنگامی که با شیمیدرمانی تکدارویی مقایسه شد، ترکیبی از عوامل شیمیدرمانی چندگانه (پلیشیمیدرمانی (polychemotherapy)) به بقای بهتر معنیداری منجر نشد (بقای کلی: HR: 0.99؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.16؛ 6 مطالعه؛ 594 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا؛ بقای عاری از پیشرفت: HR: 1.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 1.25؛ 5 مطالعه؛ 398 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). کسانی که درمان ترکیبی دریافت کردند احتمالا میزان بالاتری را از توکسیسیتی (toxicity) تحمل کردند (RR: 1.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.44 تا 2.71؛ 3 مطالعه؛ 390 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). (ما بر اساس مقیاس سازمان جهانی بهداشت توکسیسیتی را به عنوان رخداد درجه 3 (G3) یا با عوارض جانبی بیشتر تعریف کردیم).
در مقایسه با شیمیدرمانی، بیوشیمیدرمانی (شیمیدرمانی همراه با اینترفرون-آلفا و اینترلوکین-2) بقای بدون پیشرفت را بهبود بخشید (HR: 1.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.44 تا 2.71؛ 3 مطالعه؛ 390 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما بقای کلی را بهطور قابل ملاحظهای بهبود نبخشید (HR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84 تا 1.06؛ 7 مطالعه؛ 1317 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). بیوشیمیدرمانی دارای میزان بالاتری از توکسیسیتی است (RR: 1.35؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.14 تا 1.61؛ 2 مطالعه؛ 631 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا).
با توجه به مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی، آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 به همراه شیمیدرمانی ممکن است شانس بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با شیمیدرمانی به تنهایی افزایش دهد (HR: 0.76؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 0.92؛ 1 مطالعه؛ 502 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما ممکن نیست بقای کلی را بهطور معنیداری بهبود بخشد (HR: 0.81؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 1.01؛ 2 مطالعه؛ 1157 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین). در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 احتمال دارد که با میزان بالاتری از توکسیسیتی همراه باشد (RR: 1.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.19 تا 2.42؛ 2 مطالعه؛ 1142 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
در مقایسه با شیمیدرمانی، آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 (مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی) بقای کلی را بهبود بخشیدند (HR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37 تا 0.48؛ 1 مطالعه؛ 418 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و احتمالا بقای بدون پیشرفت را نیز بهبود بخشیدهاند (HR: 0.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 0.61؛ 2 مطالعه؛ 957 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 همچنین ممکن است منجر به توکسیسیتی کمتری نسبت به شیمیدرمانی شود (RR: 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.31 تا 0.97؛ 3 مطالعه؛ 1360 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 از نظر بقای کلی (HR: 0.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 0.66؛ 1 مطالعه؛ 764 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت (HR: 0.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 0.60؛ 2 مطالعه؛ 1465 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا) بهتر از آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 عمل میکنند. آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 ممکن است به پیامدهای توکسیسیتی بهتری نسبت به آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 منجر شوند (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 0.91؛ 2 مطالعه؛ 1465 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 بهتنهایی، ترکیب آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 با anti-PD1 با بقای بدون پیشرفت بهتری همراه است (HR: 0.40؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 0.46؛ 2 مطالعه؛ 738 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). ممکن است تفاوت معنیداری در پیامدهای توکسیسیتی وجود نداشته باشد (RR: 1.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 2.92؛ 2 مطالعه؛ 764 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین) (هیچ دادهای برای بقای کلی در دسترس نبود).
این کلاس از داروهای هدفمند مولکول-کوچک، مهارکنندههای BRAF (که منحصرا در برابر ملانوم BRAF جهشیافته فعال هستند)، از لحاظ بقای کلی (HR: 0.40؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.28 تا 0.57؛ 2 مطالعه؛ 925 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت (HR: 0.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.21 تا 0.34؛ 2 مطالعه؛ 925 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا) بهتر از شیمیدرمانی عمل میکند، و ممکن است تفاوت معنیداری در توکسیسیتی وجود نداشته باشد (RR: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.48 تا 3.33؛ 2 مطالعه؛ 408 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
در مقایسه با شیمیدرمانی، مهارکنندههای MEK (که منحصرا در برابر ملانوم BRAF جهشیافته فعال هستند) ممکن است بهبود بقای کلی را بهطور معنیداری بهبود نبخشد (HR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.58 تا 1.25؛ 3 مطالعه؛ 496 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما احتمالا منجر به بقای بدون پیشرفت بهتری شود (HR: 0.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.42 تا 0.80؛ 3 مطالعه؛ 496 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، مهارکنندههای MEK احتمالا دارای میزان/نرخ توکسیسیتی بالاتر هستند (RR: 1.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.08 تا 2.41؛ 1 مطالعه؛ 91 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
در مقایسه با مهارکنندههای BRAF، ترکیبی از مهارکنندههای BRAF و MEK با بقای کلی بهتری همراه بود (HR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.82؛ 4 مطالعه؛ 1784 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). مهارکنندههای BRAF و MEK همچنین ممکن است از لحاظ بقای بدون پیشرفت بهتر باشند (HR: 0.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.44 تا 0.71؛ 4 مطالعه؛ 1784 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و احتمالا به نظر میرسد که تفاوت معناداری در توکسیسیتی وجود ندارد (RR: 1.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.20؛ 4 مطالعه؛ 1774 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
در مقایسه با شیمیدرمانی، ترکیب شیمیدرمانی با داروهای آنتیآنژیوژنیک احتمالا با بقای کلی (HR: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 0.81؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بقای بدون پیشرفت (HR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.52 تا 0.92، شواهد با کیفیت متوسط) بهتری همراه بود. احتمالا در رابطه با توکسیسیتی تفاوتی وجود نداشته باشد (RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09 تا 5.32؛ شواهد با کیفیت پائین). تمام نتایج برای این مقایسه بر اساس 324 شرکتکننده از 2 مطالعه به دست آمد.
متاآنالیز شبکهای بر شیمیدرمانی به عنوان یک مقایسه کننده معمول متمرکز است و در حال حاضر به عنوانی درمانی که برای اثربخشی آن شواهدی با کیفیت بالا تا متوسط وجود دارد، تایید شده است (به عنوان اثر درمان بر بقای بدون پیشرفت نشان داده شده است) (بر اساس نتایج فوق) برای: بیوشیمیدرمانی (هم اینترفرون آلفا و هم اینترلوکین-2)؛ آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4؛ آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1؛ آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 با anti-PD1؛ مهارکنندههای BRAF؛ مهارکنندههای MEK، مهارکنندههای BRAF به همراه MEK در دسترس بود. تجزیهوتحلیل (که در آن 19 RCT و 7632 شرکتکننده انتخاب شد) 21 مقایسه غیر مستقیم را انجام دادند.
بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای بقای بدون پیشرفت برای مقایسههای غیرمستقیم زیر یافت شد:
- هم ترکیب مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی (HR: 0.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.17 تا 0.51) و هم داروهای هدفمند مولکول-کوچک (HR: 0.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11 تا 0.26) ممکن است بقای بدون پیشرفت را نسبت به شیمیدرمانی بهبود بخشند.
- هم مهارکنندههای BRAF (HR: 0.40؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 0.68) و هم ترکیبی از داروهای هدفمند مولکول-کوچک (HR: 0.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12 تا 0.39) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بهتری در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 همراه بودند؛
- بیوشیمیدرمانی (HR: 2.81؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.76 تا 4.51) ممکن است منجر به بقای بدون پیشرفت بدتری نسبت به مهارکنندههای BRAF شود؛
- ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک احتمالا بقای بدون پیشرفت (HR: 0.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.21 تا 0.68) را در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 بهبود بخشد.
- هم بیوشیمیدرمانی (HR: 5.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.01 تا 8.45) و هم مهارکنندههای MEK (HR: 3.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.77 تا 5.65 ) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بدتری در مقایسه با ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک همراه بودند؛ و
- احتمالا بیوشیمیدرمانی با بقای بدون پیشرفت بدتری (HR: 2.81؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.54 تا 5.11) در مقایسه با ترکیب مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی همراه بود.
بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای توکسیسیتی برای مقایسههای غیر مستقیم زیر یافت شد:
- ترکیبی از مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی (RR: 3.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.12 تا 5.77) احتمالا توکسیسیتی را در مقایسه با شیمیدرمانی افزایش میدهند؛
- ترکیبی از مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی احتمالا توکیسیتی (RR: 2.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.20 تا 5.20) را در مقایسه با مهارکنندههای BRAFافزایش میدهند؛
- ترکیبی از مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی احتمالا توکسیسیتی (RR: 3.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.59 تا 5.68) را در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 افزایش میدهند؛ و
- احتمالا بیوشیمیدرمانی با توکسیسیتی کمتری (RR: 0.41؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا0.71 ) در مقایسه با ترکیبی از مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی همراه باشد.
رتبهبندی بر مبنای متاآنالیز شبکهای نشان داد که ترکیب مهارکنندههای BRAF با MEK موثرترین استراتژی از لحاظ بقای بدون پیشرفت است، در حالی که آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1با کمترین توکسیسیتی مرتبط هستند.
بهطور کلی، خطر سوگیری کارآزماییهای انتخاب شده ممکن است محدود در نظر گرفته شود. با توجه به 122 کارآزمایی انتخاب شده در این مطالعه مروری و 7 نوع سوگیری که ما مورد بررسی قرار دادیم، ما 854 ارزیابی انجام دادیم که فقط 7 ارزیابی از آنها (< 1%) در 6 کارآزمایی خطر بالاتری را به خود اختصاص دادند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما شواهدی با کیفیت بالا یافتیم که نشان دادند بسیاری از درمانها نسبت به شیمیدرمانی بهتر عمل میکنند، مخصوصا درمانهای اعمال شده اخیر، مانند داروهای هدفمند مولکول-کوچک، که برای درمان ملانوم با جهشهای ژنی خاص مورد استفاده قرار میگیرند. در مقایسه با شیمیدرمانی، بیوشیمیدرمانی (در این مورد، شیمیدرمانی هم در ترکیب با اینترفرون-آلفا و هم با اینترلوکین-2) و مهارکنندههای BRAF بقای بدون پیشرفت را بهبود بخشید؛ مهارکنندههای BRAF (برای ملانوم جهشیافته BRAF) و آنتیبادیهای مونوکلونال PD1، بقای کلی را بهبود بخشید. با این حال، بین پلیشیمیدرمانی (polychemotherapy) و مونوشیمیدرمانی (monochemotherapy) از لحاظ دستیابی به بقای بدون پیشرفت و بقای کلی تفاوتی وجود نداشت. بیوشیمیدرمانی بقای کلی را بهطور معنیداری بهبود نبخشید و میزان توکسیسیتی بالاتری را در مقایسه با شیمیدرمانی داشت.
شواهدی وجود داشت که نشان داد درمانهای ترکیبی بهتر از تکدرمانها عمل میکنند: آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1، به تنهایی یا با anti-CTLA4، بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 بهتنهایی بهبود بخشید. آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 از لحاظ بقای کلی بهتر از آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 عمل میکنند، و ترکیب مهارکنندههای BRAF با MEK با بقای کلی بهتری برای ملانوم جهشیافته BRAF، در مقایسه با مهارکنندههای BRAF بهتنهایی همراه بود.
بهنظر میرسد که ترکیب مهارکنندههای BRAF با MEK (که میتواند فقط برای افراد مبتلا به ملانوم BRAF جهشیافته به کار گرفته شود) موثرترین درمان باشد (بر اساس نتایج برای بقای بدون پیشرفت)، در حالی که آنتیبادی های مونوکلونال anti-PD1 بهنظر میرسد که درمانی با حداقل سمیت، و بیشترین قابلیت قبول باشد.
کیفیت شواهد به دلیل عدم دقت، ناهمگونی بین مطالعات، و گزارشهای نامطمئن کارآزماییها کاهش یافت. تحقیقات آینده باید اطمینان حاصل کنند که این کاهش تاثیرات مورد بررسی قرار میگیرند. زمینههای بالینی تحقیقات آینده باید اثر طولانیمدت عوامل درمانی جدید (یعنی مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی و درمانهای هدفمند) بر بقای کلی، و همچنین ترکیبی از داروهای استفاده شده را در درمان ملانوم انتخاب کنند؛ این تحقیق همچنین باید تاثیر بالقوه بیومارکرها را نیز بررسی کند.
خلاصه به زبان ساده
درمانهای سیستمیک (به صورت قرص یا تزریق) برای ملانوم متاستاتیک (گسترش یافته از نقطه شروع آن به سایر قسمتهای بدن)
پیشینه
ملانوما خطرناکترین سرطان شایع پوست است. تشخیص زودهنگام بهترین فرصت برای درمان است. افرادی که تحت تاثیر بیماری ملانوم در مراحل اولیه قرار دارند حدود 70% تا 80% از افراد مبتلا به ملانوم را تشکیل میدهند و میتوانند با حذف تومور اصلی (به نام تومور اولیه شناخته شدهاند) از طریق جراحی درمان شوند. با این حال، هنگامی که ملانوم اولیه در مرحله دیرتر تشخیص داده میشود، خطر گسترش بیماری به نزدیکترین گرههای لنفاوی (غددی که بخشی از سیستم ایمنی بدن هستند) و مناطق دور از قبیل ریهها، کبد، استخوان و مغز وجود دارد. در این مورد، شیمیدرمانی سیستمیک (ارائه داروهایی که سلولهای بدن را در سراسر بدن میکشد) و بیوشیمیدرمانی (شیمیدرمانی در ترکیب با موادی که میتوانند پاسخ ایمنی را بهبود ببخشند، که به عنوان سیتوکینهای ایمن کننده شناخته شدهاند، مانند اینترلوکین-2 و اینترفرون-آلفا) به عنوان درمان اصلی برای بیش از سه دهه شناخته شدهاند. با این حال، فقط تعداد کمی از افراد با از بین رفتن تومور روبهرو میشوند، و شانس شفا یافتن پس از پنج سال از تشخیص سرطان پس از اینکه در نواحی اطراف تومور گسترش یافت (بیماری متاستاتیک)، کمتر از 10% است.
در چند سال گذشته، کلاسهای جدیدی از داروها با نتایج امیدوارکننده مورد استفاده قرار گرفتهاند. هدف ما چگونگی بررسی درمانهای سیستمیک جدید در مقایسه با درمانهای قدیمیتر، و همچنین در مقایسه با یکدیگر، از لحاظ بقا، پذیرش، پاسخ تومور، و کیفیت زندگی بود. ما این پیامدها را در افراد مبتلا به ملانوم متاستاز ارزیابی کردیم (AJCC TNM مرحله IV).
سوال مطالعه مروری
هدف ما ارزیابی اثرات درمانهای سیستمیک برای افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی بود (ملانوم بافت پوست). ما کارآزماییهای مرتبط را تا اکتبر 2017 جستوجو کردیم و 122 مطالعه را انتخاب کردیم.
ما نتایج درمانهای ملانوم (ارائه شده به صورت سیستماتیک)، مانند شیمیدرمانی معمول، بیوشیمیدرمانی، و همچنین طبقات جدیدی از داروها، مانند مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی (آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 و anti-PD1، که فعالیت آنتیتومور سیستم ایمنی را افزایش میدهد)، داروهای هدفمند مولکول-کوچک (مهارکنندههای BRAF، که فقط برای ملانومهای حاوی جهش ژنتیکی خاص در ژن BRAF که پیشرفت تومور را افزایش میدهد، و مهارکنندههای MEK، که در همان مسیر مولکولی کار میکنند استفاده میشود)، و داروهای آنتیآنژیوژنیک (کاهش خونرسانی به سلولهای سرطانی). ما این درمانها را با شیمیدرمانی معمول مقایسه کردیم.
ویژگیهای مطالعه
تمام 122 مطالعه، کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای بودند که شرکتکنندگان مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی را به کار گرفتند و درمانهای سیستمیک مختلف را مقایسه کردند (28561 شرکتکننده). شرکتکنندگان مطالعه، بزرگسالان هر دو جنس بودند، که میانگین سن آنها 57.5 بود. 29 مطالعه وجود داشت که افراد مبتلا به سرطان را که به مغز آنها گسترش یافته بود انتخاب کردند، که مهم بود زیرا تشخیص و درمان متاستازهای مغزی اغلب منجر به چالشهای منحصربهفردی میشوند. اغلب درمانها با شیمیدرمانی مقایسه شدند، و تمام مطالعات در بیمارستانها انجام شدند. همچنین اغلب، شرکت داروسازی که داروهای تست شده را تولید کرد این مطالعه را نیز که در آن این داروها، به ویژه در حالت کلاسهای جدید داروها، مانند مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی و داروهای هدفمند مولکول-کوچک ارزیابی شدند مورد حمایت قرار دادند.
نتایج اصلی
در مقایسه با شیمیدرمانی معمول، چندین درمان میتوانند بقای بدون پیشرفت را در افراد مبتلا به ملانوم متاستاز بهبود ببخشند. این درمانها عبارت بود از بیوشیمیدرمانی (شواهد با کیفیت بالا)، آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 به همراه شیمیدرمانی (شواهد با کیفیت متوسط)، آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 (شواهد با کیفیت متوسط)، مهارکنندههای BRAF (شواهد با کیفیت بالا)، مهارکنندههای MEK (شواهد با کیفیت متوسط)، و داروهای آنتی آنژیوژنیک (شواهد با کیفیت متوسط). با این وجود، هیچ تفاوتی برای استفاده از ترکیب چندین عامل شیمیدرمانی (پلی شیمیدرمانی) (شواهد با کیفیت بالا) یافت نشد. علاوه بر این، ترکیب مهارکنندههای چک پوینت سلولهای ایمنی (آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 به همراه anti-CTLA4) بهتر از آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 به تنهایی عمل کرد (شواهد با کیفیت بالا)، اما آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 بهتر از آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 عمل کرد (شواهد با کیفیت بالا) ترکیب مهارکنندههای مولکول - کوچک (مهارکنندههای BRAF به علاوه MEK) برای افراد مبتلا به ملانومی که تغییر ژن BRAF دارند، منجر به نتایج بهتری نسبت به مهارکنندههای BRAF بهتنهایی شد (شواهد با کیفیت متوسط).
آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 در مقایسه با شیمیدرمانی استاندارد (شواهد با کیفیت بالا) یا آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 (شواهد با کیفیت بالا) بقای کلی بیمار را بهبود بخشید. در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، هم مهارکنندههای BRAF (شواهد با کیفیت بالا)، و عوامل آنتیآنژیوژنیک در ترکیب با شیمیدرمانی (شواهد با کیفیت متوسط) همچنین طول مدت بقا را افزایش میدهند، اما آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 به همراه شیمیدرمانی (شواهد با کیفیت پائین)، مهارکنندههای MEK (شواهد با کیفیت پائین)، ترکیب عوامل شیمیدرمانی چندگانه (پلیشیمیدرمانی) (شواهد با کیفیت بالا)، یا بیوشیمیدرمانی (شواهد با کیفیت بالا) موجب بهبود قابل ملاحظهای در بقای کلی نشد. ما همچنین دریافتیم که ترکیب مهارکنندههای مولکول-کوچک به تنهایی بهتر از مهارکنندههای BRAF عمل میکند (شواهد با کیفیت بالا). برای آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 به تنهایی در مقایسه با ترکیب آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 به علاوه آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 در مورد بقای کلی هیچ دادهای در دسترس نیست.
از لحاظ توکسیسیتی (به عنوان وقوع اثرات جانبی درجه بالا تعریف شد)، بیوشیمیدرمانی (شواهد با کیفیت بالا)، آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 (شواهد با کیفیت متوسط)، پلیشیمیدرمانی (شواهد با کیفیت متوسط)، و مهارکنندههای MEK (شواهد با کیفیت متوسط) در مقایسه با شیمیدرمانی با توکسیسیتی بدتری مرتبط بود. در مقابل، آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 به نظر میرسد که به تنهایی بهتر از شیمیدرمانی تحمل میشود. همچنین آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 به نظر میرسد که بهتر از آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4تحمل میشود. با این حال، کیفیت شواهد حمایت کننده از این یافتهها، پائین ارزیابی شد.
علاوه براین، تعداد اثرات جانبی بین آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 و anti-CTLA4 در برابر آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 (شواهد با کیفیت پائین)، داروهای آنتیآنژیوژنیک همراه با شیمیدرمانی در برابر شیمیدرمانی (شواهد با کیفیت پائین)، مهارکنندههای BRAF در برابر شیمیدرمانی (شواهد با کیفیت پائین)، و مهارکنندههای BRAF به همراه MEK در برابر مهارکنندههای BRAF بهتنهایی (شواهد با کیفیت متوسط) به طور معنیداری متفاوت نبود.
ما همچنین یک تجزیهوتحلیل انجام دادیم که در آن درمانهایی با هم مقایسه شدند که در یک مطالعه بهطور مستقیم مقایسه نشده بودند. این تجزیهوتحلیل یک متاآنالیز شبکهای نامیده میشود. برای پیامد بقای بدون پیشرفت، فقط با توجه به بهترین شواهد موجود، ما نتایج زیر را بدست آوردیم (لطفا توجه داشته باشید که با توجه به اینکه بالاترین سطح کیفیت، متوسط بود، نتایج زیر فقط احتمالی هستند):
- هم ترکیب مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی و هم ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک برای مقایسه با شیمیدرمانی مناسب بودند؛
- هم مهارکنندههای BRAF و هم ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک برای مقایسه آنتیبادیهای مونوکلونال anti-CTLA4 مناسب بودند؛
- بیوشیمیدرمانی نسبت به مهارکنندههای BRAF منجر به نتایج با مطلوبیت کمتر شد؛
- ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک در مقایسه با آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 مناسب بودند.
- هم بیوشیمیدرمانی و هم مهارکنندههای MEK منجر به نتایج با مطلوبیت کمتر نسبت به ترکیب داروهای هدفمند مولکول-کوچک شدند؛ و
- بیوشیمیدرمانی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به ترکیب مهارکنندههای چک پوینت سلولهای ایمنی شد.
برای پیامد توکسیسیتی، به دنبال تنها بهترین شواهد موجود، نتایج زیر را یافتیم (کیفیت شواهد بالاتر از متوسط نبودند):
- ترکیب مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به شیمیدرمانی شد؛
- ترکیب مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به مهارکنندههای BRAF شد؛
- ترکیب مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 شد؛ و
- بیوشیمیدرمانی در مقایسه با ترکیب مهارکنندههای چکپوینت سلولهای ایمنی ترجیح داده شد.
نتایج ما نشان میدهد که ترکیبی از داروهای هدفمند مولکول-کوچک (مهار کنندههای BRAF بهعلاوه MEK) موثرترین استراتژی درمان، برای افراد مبتلا به ملانومی است که تغییر ژن BRAF دارند، حداقل از لحاظ بقا بدون پیشرفت؛ با این حال، این درمان ترکیبی با نرخ بالاتری از توکسیسیتی شدید در مقایسه با اثرات مشاهده شده در افراد درمان شده با آنتیبادیهای مونوکلونال anti-PD1 همراه است، که میتواند برای همه انواع ملانوم مورد استفاده قرار گیرد، و از لحاظ تحملپذیری بالاتر باشد.
این نتایج مستلزم تجزیهوتحلیل بلندمدت کارآزماییهای تصادفیسازی شدهای است که با توجه به اثرات آن بر بقای کل بیماران، تأیید میشود.
کیفیت شواهد
یافتههای GRADE نشان داد که کیفیت اکثر شواهد مربوط به سه پیامد (بقای کلی، بقای بدون پیشرفت و پاسخ تومور) از چهار پیامد (توکسیسیتی) بالا تا متوسط بود. کیفیت شواهد با توجه به تعداد کم شرکتکنندگان در برخی از مقایسهها، تفاوتهای بین مطالعات، و گزارشدهی ضعیف کارآزماییها، کاهش یافت.