پیشینه
اسکیزوفرنی (Schizophrenia) و اختلالات مرتبط با آن از قبیل اختلال اسکیزوفرنیفرم (schizophreniform) و اسکیزوافکتیو (schizoaffective)، بیماریهای روانی جدی هستند که با اختلالات عمیق در تفکر و گفتار، فرایندهای عاطفی، رفتار و احساس به خود تشخیص داده میشوند. کلوزاپین (Clozapine) در درمان اسکیزوفرنی و اختلالات مرتبط با آن مفید است، بهویژه هنگامی که داروهای آنتیسایکوتیک دیگر با شکست مواجه شدهاند. این دارو علائم مثبت (مانند خیالات و توهمات) و علائم منفی (مانند انصراف و ضعف در سخن گفتن) را بهبود میبخشد. با این حال، مشخص نیست که چه دوزی از کلوزاپین موثرتر و دارای کمترین عوارض جانبی است.
اهداف
مقایسه اثربخشی و تحملپذیری کلوزاپین در دوزهای مختلف و شناسایی دوز مطلوب کلوزاپین در درمان اختلالات اسکیزوفرنی، اختلالات اسکیزوفرنیفرم و اسکیزوافکتیو.
روش های جستجو
ما ثبت کارآزماییهای مطالعهمحور گروه اسکیزوفرنی در کاکرین را جستوجو کردیم (آگوست 2011 و 8 دسامبر 2016).
معیارهای انتخاب
تمام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) مرتبط، صرفنظر از وضعیت کورسازی یا زبان، که اثرات کلوزاپین را در دوزهای مختلف در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلالات مرتبط با آن که با هر معیاری تشخیص داده شدند، مقایسه کردند.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما بهطور مستقل استنادهای جستوجوها را بررسی، خلاصه مقالات مربوطه را شناسایی کرده، مقالات کامل خلاصه مقالات مربوطه را به دست آوردیم و کارآزماییها را تحت عنوان انتخابشده یا حذفشده طبقهبندی کردیم. ما کارآزماییهایی را انتخاب کردیم که معیارهای ورود ما را داشتند و دادههای قابل استفادهای را گزارش کردند. برای دادههای دوتایی، ما خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) را بر اساس قصد درمان بر مبنای یک مدل اثرات تصادفی محاسبه کردیم. برای دادههای پیوسته، میانگین تفاوتها (MD) را باز هم بر اساس یک مدل اثرات تصادفی محاسبه کردیم. ما خطر سوگیری (Bias) را برای مطالعات انتخاب شده ارزیابی کردیم و جداول «خلاصهای از یافتهها» را با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) ایجاد کردیم.
نتایج اصلی
ما 5 مطالعه را که میتوانستند انتخاب شوند شناسایی کردیم. هر کدام اثرات کلوزاپین را در دوز خیلی کم (تا 149 میلیگرم در روز)، دوز کم (150 میلیگرم در روز تا 300 میلیگرم در روز) و دوز استاندارد (301 میلیگرم در روز تا 600 میلیگرم در روز) مقایسه کردند. چهار مورد از پنج مطالعه دارای تعداد شرکتکنندگان کمی بودند. ما همه شواهد گزارش شده را برای پیامدهای اصلی مطلوب به صورت کیفیت پائین یا بسیار پائین درجهبندی کردیم. برای پیامد اصلی وضعیت کلی، استفاده از خدمات یا کیفیت زندگی دادهای موجود نیست.
دوز بسیار کم در مقایسه با دوز کم
ما هیچ مدرکی مبنی بر تأثیر دوزهای کم و بسیار کم کلوزاپین بر وضعیت ذهنی بر اساس متوسط نمره پایانی مقیاس ارزیابی روانپزشکی مختصر-مرتبط (BPRS-A ؛Brief Psychiatric Rating Scale-Anchored) (1 RCT؛ n = 31؛ MD: 3.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 4.50 - تا 11.60؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). در یک مطالعه، تفاوتی بین گروهها از نظر شاخص توده بدنی (BMI) در کوتاهمدت وجود نداشت (1 RCT؛ n = 59؛ MD: 0.10 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 - تا 0.75؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
دوز بسیار کم در مقایسه با دوز استاندار
ما هیچ مدرکی مبنی بر تأثیر دوزهای بسیار کم و دوز استاندارد کلوزاپین بر وضعیت ذهنی براساس میانگین نمره نقطه پایانی BPRS-A نیافتیم (1 RCT؛ n = 31؛ MD: 6.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.09 - تا 15.43؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). در یک مطالعه، در کوتاهمدت، تفاوتی بین گروهها از نظر BMI در کوتاهمدت وجود نداشت (1 RCT؛ n = 58؛ MD: 0.1؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 - تا 0.96؛ شواهد با کیفیت پائین).
دوز کم در مقایسه با دوز استاندارد
ما هیچ مدرکی مبنی بر تأثیر دوزهای کم و دوز استاندارد کلوزاپین بر وضعیت ذهنی مهم از لحاظ بهبود کلی بالینی ارزیابیشده به صورت بالینی (2 RCT؛ n = 141؛ RR: 0.76؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 1.61؛ شواهد با کیفیت متوسط) و پاسخ بالینی مهم به صورت تغییر به میزان بیش از 30% در نمره BPRS (1 RCT؛ n = 176؛ RR: 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 1.10؛ شواهد با کیفیت متوسط) نیافتیم. در یک مطالعه، تفاوتی بین گروهها از نظر BMI در کوتاهمدت وجود نداشت (1 RCT؛ n = 57؛ MD: 0.20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84 - تا 1.24؛ شواهد با کیفیت پائین).
ما شواهدی را از تاثیر برای سایر پیامدهای عوارض جانبی یافتیم؛ با این حال، دوباره دادهها محدود بودند.
دوز بسیار پائین در مقایسه با دوز کم
شواهد محدودی وجود دارد که نشان میدهد تری گلیسیرید سرم در دوز کم کلوزاپین در مقایسه با دوز بسیار کم در کوتاهمدت (1 RCT؛ n = 59؛ MD: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 1.49) پائینتر بود.
دوز کم در مقایسه با دوز استاندارد
افزایش وزن در مقادیر بسیار پایین نسبت به دوز استاندارد (1 RCT؛ n = 27؛ MD: 2.70 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.38 - تا 0.02 - ) پائین بود. سطح گلوکز یک ساعت پس از غذا نیز در دوز بسیار کم پائینتر بود (1 RCT؛ n = 58؛ MD: 1.60 - ؛ 95% 95% فاصله اطمینان (CI): 2.90 - تا 0.30 - ). سطوح کلی کلسترول در دوز بسیار کم در مقایسه با دوز استاندارد بالاتر بود (1 RCT؛ n = 58؛ MD: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.20 تا 1.80).
دوز کم در مقایسه با دوز استاندارد
شواهدی از عوارض جانبی کمتر، که به صورت نمرات پائینتر TESSگزارش شد، در گروه دوز کم در کوتاهمدت وجود دارد (2 RCT؛ n = 266؛ MD: 3.99 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.75 - تا 2.24 - )؛ و در یک مطالعه شواهدی وجود داشت که نشان داد میزان بروز لتارژی (RR: 0.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 0.97)، افزایش بیش از حد ترشح بزاق (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 0.84)، سرگیجه (RR: 0.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 0.84) و تاکیکاردی (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 0.71) در دوز کم در مقایسه با دوز استاندارد، کمتر بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما هیچ شواهدی را از تأثیر بر وضعیت ذهنی بین رژیمهای استاندارد، دوز پایئین و بسیار پائین پیدا نکردیم، اما ما هیچ کارآزمایی در مورد دوزهای بالا یا بسیار بالای کلوزاپین نیافتیم. اندازههای BMI در کوتاهمدت بین گروهها مشابه بود، اگر چه افزایش وزن در دوزهای بسیار پائین نسبت به دوز استاندارد در یک مطالعه کمتر بود. شواهد محدودی وجود دارد که نشان میدهد میزان بروز برخی عوارض جانبی در دوز استاندارد نسبت به رژیمهایی با دوز پایین بیشتر است. ما اطلاعات مفید بسیار کمی را به دست آوردیم و شواهد موجود بهطور کلی دارای کیفیت پائین یا بسیار پائین بود. مطالعات بیشتری برای اعتبارسنجی یافتههای ما و گزارش درباره پیامدهایی مانند عود، بهبودی، عملکرد اجتماعی، استفاده از خدمات، مقرونبهصرفگی، رضایت از مراقبت و کیفیت زندگی مورد نیاز است. به ویژه در مورد دادههای میانمدت یا طولانیمدت پیامدها و رژیمهای دوز بالاتر از میزان استاندارد کمبود اطلاعات وجود دارد.
خلاصه به زبان ساده
دوز کلوزاپین در اسکیزوفرنی
پیشینه
اسکیزوفرنی یک بیماری روانی شدید است که بر تفکر و ادراک تاثیر میگذارد. افراد مبتلا به اسکیزوفرنی اغلب دچار اختلالات عمیق در صحبت کردن، فرآیندهای احساسی، رفتار و احساس درباره خود میشوند. داروهای آنتیسایکوتیک میتواند یک درمان مفید برای اسکیزوفرنی باشد؛ با این حال، مصرف داروهای آنتیسایکوتیک میتواند اثرات ناخوشایندی داشته باشد. کلوزاپین یک داروی آنتیسایکوتیک است که میتواند در درمان اسکیزوفرنی مفید باشد، به ویژه هنگامی که داروهای آنتیسایکوتیک دیگر عمل نکنند. با این حال مشخص نیست که دوز موثر کلوزاپین با حداقل عوارض جانبی موثر چیست. در این مطالعه مروری اثرات مصرف کلوزاپین در چهار سطح دوز مختلف (دوز بالا، دوز استاندارد، دوز کم، دوز بسیار پائین) مورد بررسی قرار گرفته است.
جستوجو
یک جستوجوی الکترونیکی برای مطالعاتی که افراد مبتلا به اسکیزوفرنی را برای دریافت دوزهای مختلف کلوزاپین تصادفیسازی کردند، در آگوست 2011 و پس از آن در 8 دسامبر 2016 اجرا شد.
نتایج
ما 5 مطالعه را با 452 شرکتکننده یافتیم که معیارهای انتخاب ما را داشتند. هر کدام اثرات کلوزاپین را در دوزهای خیلی کم (تا 149 میلیگرم در روز)، دوز کم (150 میلیگرم در روز تا 300 میلیگرم در روز) و دوز استاندارد (301 میلیگرم در روز تا 600 میلیگرم در روز) مقایسه کردند. هیچکدام از این مطالعات اثرات کلوزاپین را در دوزهایی بالاتر از دوز استاندارد بررسی نکردند. شواهدی برای انتخاب بین دوزهای استاندارد، کم و خیلی کم از نظر اندازهگیریهای شاخص توده بدنی (BMI) در کوتاهمدت وجود نداشت. با این حال، افزایش وزن در کسانی که دوز استاندارد دریافت کردند در مقایسه با کسانی که دوز پائین دریافت کردند، بیشتر بود. میزان بروز عوارض جانبی ناخوشایند (که شامل احساس سستی و بیحالی، تولید بیش از حد بزاق و احساس سرگیجه) در مقایسه با دوز استاندارد، کمتر بود.
کیفیت شواهد
برای پیامدهای اصلی کیفیت پائین یا بسیار پائین بود.
نتیجهگیریها
شواهدی که بهترین دوز کلوزاپین را در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا نشان دهد، یافت نشد. باید به تعادل مزایا و معایب دوزهای مختلف در ارتباط با افزایش وزن و سایر عوارض جانبی توجه دقیق داشته باشیم. اندازهگیریهای کلی BMI بین گروهها مشابه بود؛ با این حال، به نظر میرسد که عوارض جانبی در دوزهای پائین باید کمتر باشد. بهطور کلی، این مطالعه مروری فقدان اطلاعات مبتنی بر شواهد موجود را برای رسیدگی به این سوال که چه مقدار کلوزاپین بیشترین اثربخشی با کمترین عوارض جانبی را داراست، نشان میدهد. برای پاسخگویی به این سوال انجام کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی و کنترلشده بزرگ، که به خوبی طراحی شده و به خوبی گزارش شده، ضروری است. نیاز ویژه برای چنین کارآزماییهایی وجود دارد تا پیامدهای بلندمدت و اثرات کلوزاپین را هنگامی که بیشتر از دوز استاندارد تجویز میشود بررسی کنند.