پیشینه
خونریزی پس از زایمان (PPH ؛Postpartum haemorrhage) -خونریزی شدید در 24 ساعت اول پس از زایمان- یکی از علل اصلی مرگ زنان پس از زایمان است. آنتیفیبرینولیتیکها (Antifibrinolytics)، و نسل اول ترانکسامیک اسید (TXA ؛tranexamic acid)، کاهش خونریزی را در جراحی و کاهش ایمن مرگومیر را در بیماران مبتلا به تروما با خونریزی بدون افزایش خطر عوارض جانبی نشان داد.
مطالعه مروری اولیه کاکرین در مورد درمانهای PPH اولیه تمام درمانهای مختلف موجود را تحت پوشش قرار داد -این مطالعه مروری در حال حاضر بر اساس انواع درمان تقسیم شده است. این مطالعه مروری جدید فقط در مورد استفاده از داروهای آنتیفیبرینولیتیک برای درمان PPH اولیه متمرکز است.
اهداف
تعیین اثربخشی و ایمنی داروهای آنتیفیبرینولیتیک برای درمان PPH اولیه.
روش های جستجو
ما ثبت کارآزماییهای گروه بارداری و زایمان در کاکرین، ClinicalTrials.gov، پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (28 می 2017) و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT)، شامل کارآزماییهای خوشهای تصادفیسازی در مورد داروهای آنتیفیبرینولیتیک (آپروتینین (aprotinin)، TXT، اسید اپسیلون آمینوکاپروئیک (EACA ؛epsilon-aminocaproic acid) و آمینومتیل بنزوئیک اسید (aminomethylbenzoic acid)، به هر طریق که تجویز شوند) برای درمان PPH اولیه در زنان.
شرکتکنندگان در این کارآزماییها زنان پس از زایمان با سن بارداری حداقل 24 هفته با تشخیص PPH، صرفنظر از نوع زایمان (واژینال یا سزارین) یا سایر جنبههای مدیریت مرحله سوم زایمان بودند.
ما کارآزماییهای شبهتصادفیشده، یا مطالعات متقاطع را انتخاب نکردیم. مطالعات گزارش شده بهصورت خلاصه، درصورتی که حاوی اطلاعات کافی برای ارزیابی خطر سوگیری نبودند، انتخاب نشدند.
در این مطالعه مروری ما فقط مطالعاتی را شناسایی کردیم که TXA را بررسی کردند.
گردآوری و تحلیل دادهها
2 نویسنده مطالعه مروری بهطور مستقل دادهها را از هر مطالعهای که از یک فرم توافق شده استفاده کردند، استخراج کردند. ما دادهها را با نرمافزار مدیریت مرور (Review Manager software) وارد و با دقت بررسی کردیم.
برای پیامدهای کلیدی مطالعه مروری، ما با توجه به سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) کیفیت شواهد را «بالا»، «متوسط»، «پائین» یا «بسیار پائین» ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
3 کارآزمایی (20412 زن) معیارهای ورود ما را برای مطالعه داشتند. 2 کارآزمایی (20212 زن) TXA داخل وریدی (IV) را با پلاسبو یا مراقبت استاندارد مقایسه کردند و در بخش حاد بیمارستان (بخش زایمان، بخش اورژانس) (در کشورهای با درآمد بالا، متوسط و کم درآمد) انجام شدند.
1 کارآزمایی دیگر (شامل 200 زن) در ایران انجام شد و IV TXA را با میزوپروستول رکتال (rectal misoprostol) مقایسه کرد، اما هیچیک از پیامدهای اولیه یا GRADE این مطالعه مروری را گزارش نکرد. هیچ کارآزمایی وجود نداشت که EACA، آپروتینین یا آمینو متیل بنزوئیک اسید را ارزیابی کند.
مراقبت استاندارد به اضافه IV TXA در مقایسه با پلاسبو یا مراقبت استاندارد به تنهایی برای درمان PPH اولیه
2 کارآزمایی (20212 زن) تأثیر TXA را در مقایسه با پلاسبو یا مراقبت استاندارد به تنهایی برای درمان PPH اولیه ارزیابی کردند. بزرگترین کارآزمایی در میان آنها (کارآزمایی زنان) بیش از 99% از دادهها را به خود اختصاص داد و در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی شد. کیفیت شواهد برای پیامدهای مختلف متغیر بود، بهطور کلی، کیفیت شواهد عمدتا از متوسط تا بالا درجهبندی شدند.
دادهها نشان میدهند که IV TXA خطر مرگ مادران را به دلیل خونریزی کاهش میدهد (خطر نسبی (RR): 0.81؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 1.00؛ 2 کارآزمایی، 20172 زن؛ کیفیت شواهد: متوسط). کیفیت شواهد به دلیل عدم دقت برآورد اثر، در سطح متوسط رتبهبندی شد. این اثر در زنان به شرط دادن درمان بین 1 تا 3 ساعت پس از زایمان واضحتر بود اما هنگامی که درمان پس از 3 ساعت داده شد، کاهش آشکاری نداشت (1> ساعت = RR: 0.80؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.55 تا 1.16؛ بین 1 تا 3 ساعت = RR: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.41 تا 0.88؛ < 3 ساعت = RR: 1.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.51؛ آزمون تفاوتهای زیرگروه: Chi2 = 4.90؛ df = 2 (P = 0.09)؛ 59.2% = I2). از نظر اثر روش زایمان ناهمگونی وجود نداشت (آزمون تفاوتهای زیرگروه: Chi2 = 0.01؛ df = 1 (P = 0.91)؛ 0% = I2).
مرگ ناشی از هر علت در زنان دریافت کننده TXA کمتر بود، هرچند با 95% فاصله اطمینان (CI) برای برآورد اثر خط عدم تاثیر را قطع کرد (RR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.74 تا 1.05؛ 2 کارآزمایی؛ 20172 زن: کیفیت شواهد: متوسط). نتایج 1 کارآزمایی با 151 زن نشان میدهد که از دستدادن خون ≥ 500 میلی لیتر پس از تصادفیسازی ممکن است کاهش یابد (RR: 0.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.27 تا 0.93؛ 1 کارآزمایی؛ 151 زن؛ کیفیت شواهد: پائین). TXA خطر موربیدیتی جدی مادر (RR: 0.99؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.19؛ 1 کارآزمایی؛ 20015 زن؛ کیفیت شواهد: بالا)، هیسترکتومی برای کنترل خونریزی (RR: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 1.12؛ 1 کارآزمایی؛ 20017 زن؛ کیفیت شواهد: بالا)، دریافت ترانسفیوژن خون (هر نوع) (RR: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.03؛ 2 کارآزمایی؛ 20167 زن؛ کیفیت شواهد: متوسط) یا عوارض انسداد عروق مادر (هر عوارضی)، را کاهش نداد، اگر چه نتایج مربوط به پیامد دوم ناکافی بود (RR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 1.43؛ 1 کارآزمایی؛ 20018 زن؛ کیفیت شواهد: متوسط). استفاده از نخ بخیه (brace sutures) در گروه TXA افزایش داشت (RR: 1.19؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.01 تا 1.41) و نیاز به لاپاروتومی (laparotomy) برای خونریزی کاهش یافت (RR: 0.64؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 0.85).
نتیجهگیریهای نویسندگان
هنگامی که TXA بهصورت تزریق داخل وریدی تجویز میشود، مرگومیر ناشی از خونریزی را در زنان مبتلا به PPH اولیه، بدون در نظرگرفتن روش زایمان، و بدون افزایش خطر عوارض ترومبوآمبولیک (thromboembolic)، کاهش میدهد. اثر TXA بر ترومای بیماران بر اساس شواهد قابل اطمینان بهدستآمده پیشنهاد میکنند که اگر تا جای ممکن TXA زودتر ارائه شود، موثر است.
امکانات لازم برای تجویز IV ممکن است در شرایط غیر بیمارستانی در دسترس نباشد، بنابراین روشهای جایگزین برای تجویز IV نیاز به بررسی دارد.
خلاصه به زبان ساده
داروهای آنتیفیبرینولیتیک برای درمان خونریزی شدید پس از زایمان
موضوع چیست؟
داروهای آنتیفیبرینولیتیک مثل ترانکسامیک اسید (TXA) بازشدن لختههایی را که برای متوقف کردن خونریزی شکل مییابند؛ کاهش میدهند و نشان داده شده که خونریزی طی جراحی را کاهش میدهند و مرگومیر بیماران دارای خونریزی پس از آسیب را بدون افزایش خطر عوارض جانبی، به طور ایمن کاهش میدهند. این مطالعه مروری ایمنی و اثرات داروهای آنتیفیبرینولیتیک را در زنان مبتلا به خونریزی پس از زایمان (PPH) اولیه (خونریزی شدید در 24 ساعت اول پس از زایمان) ارزیابی میکند.
مطالعه مروری پیشین کاکرین درباره درمان PPH اولیه تمام درمانهای مختلف موجود را تحت پوشش قرار داد؛ این مطالعه مروری اکنون به انواع درمان تقسیم شده است. این مطالعه مروری جدید فقط بر استفاده از داروهای آنتیفیبرینولیتیک برای درمان PPH اولیه متمرکز است.
چرا این مساله مهم است؟
خونریزی پس از زایمان یکی از علل اصلی مرگ زنان پس از زایمان است و همچنین میتواند منجر به آنمی و سایر عوارض جانبی جدی شود.
ما چه شواهدی را پیدا کردیم؟
ما شواهد را در 28 می 2017 جستوجو کردیم و 3 کارآزمایی یافتیم که معیارهای ورود را به مطالعه مروری داشتند. شرکتکنندگان در این کارآزماییها شامل زنان پس از زایمان با سن بارداری حداقل 24 هفته با تشخیص PPH، صرفنظر از اینکه آنها زایمان واژینال یا سزارین داشتند بودند. ما 3 کارآزمایی (شامل 20412 زن) را شناسایی کردیم. با این وجود، یکی از کارآزماییها (در ایران) پیامدهای مهمی را گزارش نکرد، بنابراین، یافتههای ما بر اساس 2 کارآزمایی (شامل 20212 زن) بود که در محیطهای بیمارستانی در کشورهای با درآمد بالا، متوسط و کم درآمد انجام شد.
یکی از کارآزماییها بزرگ بود و بیش از 20000 زن را انتخاب کرد، و هر 2 مطالعه اثربخشی و ایمنی TXA داخل وریدی (IV) را در مقایسه با پلاسبو (درمان ساختگی) یا عدم درمان بررسی کردند. در هر 2 کارآزمایی، برای درمان خونریزی TXA همراه با مراقبت معمول ارائه شد. این کارآزمایی که بیشترین اطلاعات را برای این مطالعه مروری فراهم کرد در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت.
نتایج ما نشان میدهند که TXA خطر مرگ مادر را به دلیل خونریزی کاهش میدهد (کیفیت شواهد: متوسط). تعداد مرگ برای تمام دلایل کمتر بود، اما یافتهها نامشخص بودند (کیفیت شواهد: متوسط). در 1 کارآزمایی با اندازه نمونه کوچک خونریزی/از دست دادن خون 500 میلیلیتر یا بیشتر نیز کاهش یافت (151 زن؛ کیفیت شواهد: پائین). TXA تاثیر کمی بر خطر بیماری جدی مادر ( کیفیت شواهد: بالا)، یا عوارضی مانند استروک (stroke) یا ترومبوز وریدی عمیق (deep venous thrombosis) (کیفیت شواهد: متوسط) داشت یا تاثیری نداشت. میزان هیسترکتومی (hysterectomy) برای کنترل خونریزی ( کیفیت شواهد: بالا) و ترانسفیوژن (transfusion) خون (کیفیت شواهد: متوسط) برای زنان دریافت کننده TXAو پلاسبو مشابه بود. مداخله جراحی (بخیههای محکم) در گروه TXA افزایش یافت و در گروه دیگر (لاپاروتومی برای کنترل خونریزی) کاهش یافت اما اختلاف واضحی میان گروهها از لحاظ سایر روشهای جراحی و تهاجمی وجود نداشت.
این یافتهها به چه معناست؟
استفاده از TXA به صورت داخل وریدی در کاهش مرگومیر ناشی از خونریزی در زنان مبتلا به خونریزی اولیه هنگامی که تا 3 ساعت پس از زایمان داده شود بدون افزایش خطر عوارض دیگر، موثر بود.
امکانات برای تجویز IV در برخی از شرایط در دسترس نیست بنابراین پژوهشهای آینده میتوانند بررسی کنند که اگر TXA با روشهای دیگری داده شود موثر و ایمن خواهد بود یا خیر.