پیشینه
فواید داروهای تحریک کننده خونسازی (اریتروپویزیس) (ESA) برای بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه (CKD) پیش از این ثابت شده است. با این حال، اثربخشی و ایمنی اپوئتینهای (epoetins) کوتاهمدت که در دوزهای بالا و با دفعات کمتر تجویز میشوند، و همچنین اپوئتینهای جدید و فرمهای مشابه زیستی آن هنوز نامشخص است.
اهداف
این مرور با هدف ارزیابی منافع و معایب روشهای مختلف تجویز اپوئتینها (اپوئتین آلفا، اپوئتین بتا و دیگر اپوئتینهای کوتاهاثر) و دفعات و دوزهای مختلف آنها، برای درمان آنمی در بزرگسالان و کودکان مبتلا به CKD که پیش از این دیالیز دریافت نمیکردند، صورت گرفته است.
روش های جستجو
ما از طریق تماس با متخصص اطلاعات با استفاده از کلمات جستوجوی مربوط به این مرور، در مرکز ثبت تخصصی گروه پیوند و کلیه در کاکرین تا 12 سپتامبر 2016 به جستوجو پرداختیم. مطالعات موجود در مرکز ثبت تخصصی از طریق استراتژیهای جستوجو که بهطور خاص برای CENTRAL ،MEDLINE و EMBASE طراحی شدهاند، مجموعه مقالات کنفرانسها، و نیز جستوجو در پورتال جستوجوی مرکز بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدهاند.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شدهای (RCT) را انتخاب کردیم که به مقایسه دفعات، روشها، دوزها و انواع ESA کوتاهاثر در بیماران مبتلا به CKD پرداخته بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل واجد شرایط بودن مطالعات را مورد بررسی قرار داده و چهار نویسنده خطر وجود سوگیری (bias) را برآورد کرده و به استخراج دادهها پرداختند. برای پیامدهای دوتایی (dichotomous) نتایج بهصورت خطر نسبی (RR) یا تفاوتهای خطر (RD) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان شدند. برای پیامدهای پیوسته از میانگین تفاوت (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) استفاده شد. تجزیهوتحلیل آماری با استفاده از مدل اثر تصادفی انجام شد.
نتایج اصلی
ما 14 RCT (2616 شرکتکننده) را شناسایی کردیم؛ 9 مطالعه چند مرکزی بوده و 2 مطالعه شامل کودکان بودند. در بسیاری از مطالعات، خطر سوگیری بالا بود؛ فقط سه مطالعه تولید توالی تصادفی را بهطور مناسب نشان دادند و خطر سوگیری پنهان کردن تخصیص (allocation concealment) فقط در دو مطالعه پائین بود. در یک مطالعه خطر سوگیری پائینی در رابطه با کورسازی شرکتکنندگان و پرسنل وجود داشت. خطر کورسازی ارزیابی پیامدها در 13 مطالعه پائین بود، زیرا پیامدها بهصورت نتایج آزمایشگاهی گزارش شده بود که بعید است تحت تاثیر کورسازی قرار بگیرد. خطر سوگیری فرسایشی (attrition) پائینی در هشت مطالعه وجود داشت، و شش مطالعه ریسک پائینی از گزارش انتخابی داشتند.
چهار مداخله مورد مقایسه قرار گرفتند: اپوئتین آلفا و بتا در دفعات مختلف با دوز کل یکسان (شش مطالعه)، اپوئتین آلفا با همان دفعات و دوزکلی متفاوت (دو مطالعه)، تزریق اپوئین آلفا به روش تزریقی داخل وریدی و تزریق زیر جلدی (یک مطالعه)، و مقایسه اپوئتین آلفا یا بتا در مقایسه با سایر اپوئتینها یا مشابههای زیستی آن (پنج مطالعه). در یک مطالعه، هر دو مورد تجویز اپوئتین آلفا و بتا با دفعات متفاوت و دوز کلی یکسان، و نیزتجویز آنها با دفعات یکسان و دوز کلی مختلف باهم مقایسه شده بود.
فقط دادههای 7 مطالعه را از 14 مطالعه توانستیم در متاآنالیز وارد کنیم. تفاوت قابلتوجهی در میزان نهایی هموگلوبین (Hb) بین دو حالت تجویز هر دوهفته نسبت به تجویز هر هفته وجود نداشت (4 مطالعه؛ 785 شرکتکننده: MD: 0.20 - گرم/دسیلیتر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.33 - تا 0.07 - )، و نیز بین تجویز چهار بار در هفته و تجویز دوبار در هفته (سه مطالعه؛ 671 نفر شرکتکننده: MD: 0.16 - گرم/دسیلیتر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 - تا 0.10) یا زمانی که دوزهای کلی مختلف متفاوت با همان دفعات تجویز شد (تجویز چهار بار در هفته: یک مطالعه؛ 144 شرکتکننده: MD: 0.17 گرم/دسیلیتر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.19 - تا 0.53) وجود نداشت.
پنج مطالعه مداخلات مختلف را ارزیابی کرده بودند. در یک مطالعه اپوئتین تتا با اپوئتین آلفا مقایسه شده و اختلاف معنیداری در میزان Hb مشاهده نشد (288 شرکتکننده: MD: 0.02 - گرم/دسیلیتر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 - تا 0.21). یک مطالعه حاکی از آن بود که میزان درد در هنگام تجویز اپیوتین آلفا زیرجلدی نسبت به اپئوتین بتا بیشتر است. دو مطالعه (165 شرکتکننده) اپیوتین دلتا را با اپوئین آلفا مقایسه کرده بودند اما هیچ نتیجهای دربرنداشت زیرا شرکت داروسازی به دلایل تجاری تولید دلتا اپیوتین را متوقف کرده بود. در پنجمین مطالعه، HX575 که یک مشابه زیستی با اپوئین آلفا مورد مقایسه قرار گرفته بود، پس از دریافت زیرجلدی HX575 متوقف شد، چراکه در بدن آنتیبادیهای ضداپئتین تولید شد و از آن هیچ نتیجهای در دست نبود.
در تمام مطالعات، عوارض جانبی به خوبی گزارش نشده بودند و در حوزههای مختلف تفاوت چندانی بین آنها وجود نداشت. مرگومیر فقط در چهار مطالعه بهطور دقیق گزارش شده بود و فقط یک مطالعه شامل دادههای مربوط به کیفیت زندگی بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
تجویز اپوئتین آلفا در دوزهای بالاتر با فواصل درمانی بیشتر (دو یا چهار بار در هفته) ارجحیت کمتری نسبت به دفعات بیشتر در حفظ سطح نهایی Hb نداشت و در مورد عوارض جانبی آنها در بیماران مبتلا به CKD غیر دیالیزی تفاوت معنیداری وجود ندارد. با این حال، کیفیت متدولوژی (روششناختی) دادهها کم بود، بنابراین تفاوت را در کارایی و ایمنی نمیتوان رد کرد. برای ارزیابی ایمنی و کارایی دوزهای بیشتر ESAهای کوتاهاثر، شامل مشابههای زیستی اپوئتین آلفا، با دفعات کمتر در مقایسه با تجویز با دفعات بیشتر و دوز کمتر در کودکان و بزرگسالان مبتلا به CKD که دیالیز نمیشوند، به RCT های بزرگتر و به خوبی طراحیشده با نتایج بیمارمحور نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
داروهای محرک خونسازی کوتاهاثر در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی که نیاز به دیالیز ندارند
موضوع چیست؟
کمخونی ناشی از کاهش تولید اریتروپویتین (هورمونی که باعث افزایش تولید سلولهای قرمز میشود) توسط کلیهها علت اصلی خستگی و دیگر مشکلات افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه نیازمند یا غیر نیازمند به دیالیز است.
اریتروپویتینهای مصنوعی (اپوئتینها) باعث بهبود کمخونی میشوند و اغلب برای افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیه تجویز میشوند. در حال حاضر چندین اپوئتین مصنوعی در دسترس است.
ما چه کار کردیم؟
ما از طریق تماس با متخصص اطلاعات و با استفاده از کلمات جستوجوی مربوط به این مرور، در مرکز ثبت تخصصی گروه پیوند و کلیه در کاکرین تا 12 سپتامبر 2016 به جستوجو پرداختیم. ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCT) را که به مقایسه دفعات، مسیرها، دوزها و انواع مختلف ESA کوتاهاثر در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه پرداخته بودند؛ مورد بررسی قرار دادیم.
چه چیزی را پیدا کردیم؟
ما شواهد به دست آمده را از 14 مطالعه با 2616 نفر از بیماران مبتلا به CKD که دیالیز نمیشدند که پیش از 12 سپتامبر 2016 منتشر شده بودند مورد بررسی قرار دادیم تا مشخص شود آیا اختلافی در بهبود کمخونی و در عوارض جانبی بین اپوئتینهای کوتاهاثر مختلف یا بین اپوئتینهای مشابه که در دفعات مختلف تجویز میشوند وجود دارد یا خیر. ما هیچ مطالعهای را در رابطه با استفاده از اپوئتینها با دفعات مختلف در کودکان نیافتیم.
ما دریافتیم که اپوئتینهای کوتاهاثر قدیمیتر که با دفعات کمتری تجویز میشوند (دو بار در هفته تا هر چهار هفته) تاثیر مشابهی در اصلاح کمخونی نسبت به تجویز آنها بهصورت هفتگی یا هر دوهفته دارد؛ بین حوزههای مقایسهای مختلف تفاوتی از نظر عوارض جانبی وجود نداشت. یک مطالعه که به مقایسه تزریق زیرجلدی HX575، که یک اپوئتین آلفا تازه ساخته شده است، با اپوئین آلفا پرداخته بود، پس از آنکه در بدن دو نفر از بیماران آنتیبادیهای ضد اریتروپویتین ایجاد شد، قطع شد. به هر حال، از آنجا که اکثر مطالعات کوچک بوده و طراحی ضعیفی داشتند که استفاده از آنها را در مراقبت از بیماران با محدودیت روبهرو میکرد، به مطالعات بیشتری در این زمینه نیاز است.