پیشینه
دادههای ثبت شده نشان میدهد که بروز رد حاد بهطور مداوم در حال کاهش است. تقریبا 10 تا 35 درصد از دریافتکنندگان کلیه تحت درمان، طی اولین سال پس از پیوند دچار حداقل یک مورد رد حاد میشوند. گزینههای درمان شامل پالس استروئید، استفاده از فرآوردههای آنتیبادی، تغییر ایمونوساپرشن زمینهای، یا ترکیب این گزینهها است. در سالهای اخیر، استراتژیهای جدید درمانی ظهور پیدا کرده و در بسیاری از نقاط جهان افزایش استفاده از تاکرولیموس (tacrolimus) و مایکوفنولات (mycophenolate) و کاهش استفاده از سیکلوسپورین و آزاتیوپرین بهعنوان رژیم زمینهای سرکوب ایمنی برای پیشگیری از رد حاد صورتگرفته است. همچنین از آنتیبادیهای پلیکلونال و مونوکلونال مختلفی در جهان برای درمان رد حاد استفاده میشود. این بهروزرسانی یک مطالعه مروری منتشر شده در سال 2006 است.
اهداف
هدف از این مرور نظاممند موارد زیر بود: (1) ارزیابی اثرات نسبی و مطلق کلاسهای مختلف فرآوردههای آنتیبادی در جلوگیری از، از دستدادن پیوند و برطرفشدن اپیزودهای رد پیوند سلولی یا هومورال در هنگام استفاده از درمان اولین مرحله رد پیوند در گیرندگان پیوند کلیه؛ (2) بررسی اثرات نسبی و مطلق کلاسهای مختلف فرآوردههای آنتیبادی در جلوگیری از، از دستدادن پیوند و برطرفشدن اپیزودهای رد پیوند سلولی یا هومورال بهعنوان درمانی برای موارد رد پیوند مقاوم به استروئید در گیرندگان پیوند کلیه؛ (3) ارزیابی منافع و عوارض جانبی فرآوردههای آنتیبادی مختلف؛ و (4) تعیین اینکه چگونه مزایا و معایب برای فرمولاسیونهای مختلف آنتیبادی در هر نوع متفاوت است.
روش های جستجو
ما از طریق ارتباط با متخصصین اطلاعات مرکز ثبت تخصصی گروه کلیه و پیوند در کاکرین، با استفاده از کلمات جستوجوی مربوط به این بررسی، در 18 آوریل 2017 جستوجو را انجام دادیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) به همه زبانها که به مقایسه تمام فراوردههای آنتیبادی مونوکلونال و پلیکلونال در ترکیب با هر نوع داروی سرکوب کننده دیگر ایمنی، برای درمان رد پیوند سلولی یا هومورال در مقایسه با سایر درمانهای موجود برای رد حاد پرداخته بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل از هم به بررسی خطر وجود سوگیری (bias) در مطالعات انتخاب شده و استخراج دادهها پرداختند. تجزیهوتحلیل آماری با استفاده از یک مدل اثر تصادفی انجام شد و نتایج بهصورت خطرنسبی (RR) یا میانگین تفاوت (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان شدند.
نتایج اصلی
ما در این بهروزرسانی، 11 مطالعه جدید (18 گزارش، 346 شرکتکننده) را اضافه کردیم، و در مجموع تعداد کل مطالعات به 31 مورد (76 گزارش، 1680 شرکتکننده) رسید. بهطور کلی مطالعات کوچک بودند. دادهها، خصوصا عوارض بالقوه، در آنها بهطور کامل گزارش نشده ود، و معیارهای سنجش پیامدها را بهطور مناسب تعریف نکرده بودند. خطر سوگیری مربوط به ساخت سری تصادفی (random sequence) (%81)، پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) (%87) و سایر سوگیریها (87%) نامناسب یا نامشخص بود. با این حال، در میان تمام مطالعات، ریسک سوگیری مربوط به کورسازی (75%) و اطلاعات ناکافی درمورد پیامدها (80%) پائین بود. درمورد گزارشدهی انتخابی (selective reporting)، خطر سوگیری ترکیبی از پائین (58%)، بالا (29%) و نامشخص (13%) بود.
هفتاد مطالعه (1005 شرکتکننده) درمانهای مربوط به اولین اپیزود رد حاد سلولی را مقایسه کرده بودند. درمان با آنتیبادی در بهبود رد سلولی حاد (RR: 0.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.30 تا 0.82؛ شواهد با اطمینان متوسط) و پیشگیری از بروز رد پیوند در آینده (RR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 0.99؛ شواهد با اطمینان متوسط) احتمالا بهتر از استروئید بود و این درمان شاید برای پیشگیری از ازدست دادن بافت پیوندی نیز (به استثناء مرگ) بهتر باشد (RR: 0.80؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 1.12؛ شواهد با اطمینان کم)، اما در مورد مرگ در یک سال اول تفاوت اندکی وجود داشت یا تفاوتی وجود نداشت. عوارض جانبی درمان (شامل تب، لرز و احساس خستگی پس از تجویز دارو) احتمالابا استروئید درمانی کمتر ایجاد میشدند (23.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.10 تا 111.86؛ I2=16%؛ شواهد با اطمینان متوسط).
دوازده مطالعه (576 بیمار) درمان آنتیبادی را برای رد پیوند مقاوم به استروئید مورد بررسی قرار دادند. داروهای CD3 (muromonab-CD3) نسبت به ATG یا ALG در بهبود رد پیوند، پیشگیری از ردپیوند بعدی، یا پیشگیری از ازدست دادن بافت پیوندی یا مرگ نقش اندکی داشته یا تاثیری نداشتند. دو مطالعه استفاده از ریتوکسیماب را برای درمان رد حاد هومورال مورد مقایسه قرار داده بودند (58 بیمار). بیماران درمان شده با موروموناب CD3 سه برابر بیشتر از افرادی که ATG یا T10B9 دریافت کرده بودند، دچار سندرم تب، لرز و احساس خستگی پس از تجویز دارو شدند (RR: 3.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.87 تا 5.21؛ I2=31%)، و عوارض عصبی بیشتری را تجربه کردند (RR: 13.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.43 تا 120.05؛ I2=36%) (شواهد با اطمینان کم).
طبق این شواهد، تجویز ریتوکسیماب هیچ تاثیر اضافهتری در بهبود رد پیوند (RR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 1.64) و یا از دستدادن بافت پیوندی یا مرگ طی 12 ماه (RR: 0.1؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 4.35) ندارد. احتمالا دادن ریتوکسیماب همراه با استروئیدها خطر عفونت ادراری یا پیلونفریت را افزایش میدهد (RR: 5.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.80 تا 18.21).
نتیجهگیریهای نویسندگان
در غلبه بر اولین رد حاد سلولی و جلوگیری از، از دستدادن بافت پیوندی، هرگونه آنتیبادی احتمالا بهتر از استروئید است؛ اما در رابطه با بروز رد پیوند در آینده و بقای بیمار، تفاوت چندانی ایجاد نمیکند. در درمان رد پیوند مقاوم به استروئید، بین آنتیبادیهای مختلف طی یک دوره 12 ماهه، تفاوت چندانی وجود ندارد، هرچند در مورد بازه زمانی آن اطلاعات محدودی در دست است. در درمان رد حاد هومورال، هیچ شواهدی مبنی بر اینکه استفاده از آنتیبادی تاثیر بهتری در درمان رد پیوند، یا مرگ یا از دست رفتن بافت پیوندی داشته باشد، وجود نداشت.
اگر چه این یک بهروزرسانی از مرور قبلی است، اکثر مطالعات اضافه شده شامل شواهدی در رابطه با تجویز سیکلوسپورین/آزاتیوپورین به بیماران پیوند کلیه است و بنابراین نتیجهگیری نمیتواند لزوما به بیماران تحت درمان با رژیمهای سرکوبکننده ایمنی جدیدتر که شامل تاکرولیموس/مایکوفنولات یا سیرولیموس است، معطوف شود. با این حال، بسیاری از مراکز پیوند کلیه در سراسر جهان همچنان به استفاده از رژیمهای قدیمیتر سرکوب کننده سیستم ایمنی بدن ادامه میدهند و یافتههای این مرور به شدت به عملکرد بالینی آنها بستگی دارد.
برای بررسی پیامدها و خطرات درمان با آنتیبادی برای رد حاد در گیرندگان پیوند کلیه که از رژیمهای جدیدتر استفاده میکنند، به مطالعات بزرگتر با معیارهای قابل تجدیدپذیر و استاندارد شده جهت بررسی پیامدها نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
آنتیبادیهای پلیکلونال و مونوکلونال برای درمان اپیزودهای رد حاد در گیرندگان پیوند کلیه
مشکل چیست؟
پیوند کلیه درمان انتخابی برای اکثر بیماران مبتلا به مرحله پایانی بیماری کلیوی است. استراتژیهایی بهمنظور افزایش تعداد اهداکنندگان و افزایش طول عمر کلیه پیوند شده، اولویتهای حال حاضر پیوند کلیه محسوب میشوند. در حدود 10% تا 35% از همه گیرندگان پیوند کلیه، در سال اول دچار یک دوره رد حاد میشوند. گزینههایی که برای درمان این اپیزودهای رد پیوند موجود است شامل درمان با پالس استروئید، استفاده از فرآوردههای آنتیبادی، تغییر رژیم دارویی سرکوبکننده ایمنی، یا ترکیبی از این گزینهها است.
ما چه کار کردیم؟
در این مرور نقش آنتیبادیهای مونوکلونال یا پلیکلونال در درمان رد حاد سلولی یا رد حاد هومورال در گیرندگان پیوند کلیه مورد بررسی قرار گرفته است. این مرور شامل سی و یک مطالعه (1680 بیمار) است.
چه چیزی را پیدا کردیم؟
ما 31 مطالعه را شامل 1680 نفر شناسایی کردیم. در جلوگیری از اولین اپیزود رد حاد سلولی و نیز جلوگیری از، از دستدادن بافت پیوندی هر نوع آنتیبادی بهتر از درمان استروئیدی بود، اما تاثیر چندانی در بهبود اپیزودهای رد پیوند مقاوم به استروئید ایجاد نمیکردند. بیماران درمان شده با آنتیبادیهای پلیکلونال با احتمال بیشتری نسبت به بیمارانی که استروئید دریافت کرده بودند، دچار واکنش فوری تب، لرز و احساس کسالت شدند.
نتیجهگیریها
برای جلوگیری از رد حاد سلولی و جلوگیری از، از دستدادن بافت پیوندی، درمان با آنتیبادی بهتر از درمان استروئیدی بود، اما عوارض جانبی آن نیز بیشتر بود. محدودیت اصلی این مرور این است که بسیاری از مطالعات موجود در آن، در حوزه درمان گیرندگان پیوند کلیه با سیکلوسپورین / آزاتیوپرین انجام میشود و بنابراین نتیجهگیری نمیتواند لزوما به بیمارانی معطوف شود که تحت درمان با رژیمهای سرکوبکننده سیستم ایمنی جدیدتر که شامل تاکرولیموس / مایکوفنولات یا سیرولیموس است، قرار دارند.