پیشینه
کلانژیت صفراوی اولیه (primary biliary cholangitis) (که قبلا سیروز صفراوی اولیه نامیده میشد) یک بیماری مزمن کبدی است که حاصل تخریب مجاری صفراوی کوچک داخل کبدی بوده و باعث تجمع صفرا (کلستاز (cholestasis))، فیبروز و سیروز کبدی میشود. درمان دارویی ایدهآل برای کلانژیت صفراوی اولیه هنوز مشخص نیست.
اهداف
بررسی منفعتها و ضررهای قابل مقایسه مداخلات دارویی مختلف در درمان کلانژیت صفراوی اولیه با یک متاآنالیز و رتبهبندی مداخلات دارویی موجود بر اساس ایمنی و اثربخشی آنها. اما، بررسی اینکه آیا تعدیلکنندههای اثر بالقوه در مقایسههای مختلف مشابه بودند یا خیر، ممکن نبود. بنابراین، متاآنالیز شبکهای انجام ندادیم و به جای آن منفعتها و ضررهای قابل مقایسه مداخلات مختلف را با استفاده از روششناسی استاندارد کاکرین بررسی کردیم.
روش های جستجو
برای این مطالعه مروری، پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ 2017، شماره 2)، MEDLINE، Embase، Science Citation Index Expanded، پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت، و مراکز ثبت کارآزماییهای تصادفی و کنترلشده را تا فوریه 2017 برای شناسایی کارآزماییهای بالینی تصادفیشده برای مداخلات دارویی کلانژیت صفراوی اولیه شناسایی کردیم.
معیارهای انتخاب
فقط کارآزماییهای تصادفی و کنترلشده (صرفنظر از زبان، وضعیت کورکردن، یا انتشار) را برای بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه گردآوری کردیم. کارآزماییهایی را کنار گذاشتیم که در آنها شرکتکنندهها قبلا پیوند کبد شدهبودند. هر مداخله دارویی را که با دیگر مداخلات یا دارونما یا عدم مداخله مقایسه شدهبود، در نظر گرفتیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
از روشهای روششناسی استاندارد مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. نسبت شانس (OR) و خطر نسبی (rate ratio) را با 95% فاصله اطمینان (CI) با استفاده از مدل اثر-ثابت (fixed-effect) و مدلهای اثرات-تصادفی (random-effects) مبتنی بر تحلیل ممکن شرکتکننده (available-participant analysis) با Review Manager 5 تخمین زدیم. خطر سوگیری (bias) را بر اساس خطر کنترلشده اشتباهات تصادفی کاکرین با Trial Sequential Analysis، و کیفیت شواهد را با استفاده از GRADE بررسی کردیم.
نتایج اصلی
74 کارآزمایی، شامل 5902 شرکتکننده، شناسایی کردیم که واجد معیارهای انتخاب این مطالعه مروری بودند. در مجموع 46 کارآزمایی (4274 شرکتکننده) دادههایی را برای یک یا چند پیامد فراهم کردند. همه کارآزماییها در یک یا چند زمینه خطر سوگیری بالایی داشتند. بهطور کلی، همه شواهد کیفیت پائین یا خیلی پائینی داشتند. نسبت شرکتکنندههای دارای علائم در این کارآزماییهایی که دادههایی را گزارش کردند، از 19% تا 100% متفاوت بود. نسبت شرکتکنندهها با آنتیبادی ضدمیتوکندریایی (AMA) مثبت در کارآزماییهایی که دادههایی را گزارش کردند، بین 80.8% تا 100% بود. بهنظر میآمد که اکثر کارآزماییها شرکتکنندههایی داشتند که قبلا درمان نشدهبودند یا بدون توجه به درمانهای قبلی انتخاب شدهبودند. مدت پیگیری در این کارآزماییها بین 1 ماه تا 96 ماه متغیر بود.
نسبت مرگومیر شرکتکنندهها (طولانیترین پیگیری) در گروه متوتروکسات (methotrexate) نسبت به گروه بدون مداخله بالاتر بود (OR: 8.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.01 تا 76.96؛ 60 شرکتکننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). نسبت مرگومیر (طولانیترین پیگیری) در گروه آزاتیوپرین (azathioprine) در مقابل گروه بدون مداخله پایینتر بود (OR: 0.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.32 تا 0.98؛ 224 شرکتکننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین). اما، باید اشاره شود که نسبت بزرگی از شرکتکنندهها (%25) از کارآزمایی کنار گذاشتهشدند که باعث شد تحلیل و نتایج، غیر قابل اطمینان شود. هیچ شواهدی از تفاوت در مقایسههای دیگر وجود نداشت. نسبت شرکتکنندههای مبتلا به عوارض جانبی جدی در گروه دی-پنیسیلامین (D-penicillamine) نسبت به گروه بدون مداخله بالاتر بود (OR: 28.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.57 تا 526.67؛ 52 شرکتکننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). نسبت شرکتکنندههای مبتلا به عوارض جانبی در گروه ابتیکولیک اسید (obeticholic acid) به علاوه اورسودوکسیکولیک اسید (ursodeoxycholic acid) (UDCA) نسبت به گروه UDCA بالاتر بود (OR: 3.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 12.51؛ 216 شرکتکننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ شواهدی از تفاوت در مقایسههای دیگر برای (تعداد رخداد) عوارض جانبی جدی وجود نداشت. هیچ کدام از کارآزماییها، کیفیت زندگی مربوط به سلامت را در هیچ نقطه زمانی گزارش نکردند.
منابع تامین مالی
9 کارآزمایی هیچ منبع مالی خاصی نداشتند یا منبع مالیشان بیمارستان یا مراکز خیریه بود؛ منبع مالی 31 کارآزمایی، شرکتهای دارویی بود؛ و 34 کارآزمایی هیچ دادهای را در رابطه با منبع تامین مالی خود گزارش نکردند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
براساس شواهد با کیفیت خیلی پائین، در حال حاضر هیچ شواهدی از اینکه مداخلهای برای کلانژیت صفراوی اولیه مفید است، وجود ندارد. اما، دورههای پیگیری در کارآزماییها کوتاه بود و در این زمینه عدم قطعیت چشمگیری وجود دارد. به انجام کارآزماییهای بالینی و تصادفیشده بیشتر که به خوبی طراحی شده باشند، نیاز است. کارآزماییهای بالینی و تصادفیشده آتی باید به اندازه کافی قوی باشند؛ این مطالعات باید به جای استفاده از شرکتکنندههایی که کاملا انتخاب میشوند در جمعیتی انجام شوند که معمولا در کلینیکها دیده میشود؛ این مطالعات باید از کورکردن استفاده کنند؛ از حذف تصادفی (dropout) بعد از تصادفیسازی و از مطالعات متقاطع (cross-over) اجتناب کنند؛ مدت پیگیری کافی داشته باشند (مثلا 5 یا 10 سال یا بیشتر)؛ و از نتایج مهم بالینی مثل مرگومیر، کیفیت زندگی مربوط به سلامت، سیروز، سیروز جبران شده (decompensated cirrhosis)، و پیوند کبد استفاده کنند. از سوی دیگر، گروههای خیلی بزرگ شرکتکنندهها برای کمک به کارآزماییهایی با طول مدت کوتاهتر، باید تصادفیشوند.
خلاصه به زبان ساده
درمان دارویی کلانژیت صفراوی اولیه
پیشینه
کلانژیت صفراوی اولیه (که قبلا سیروز صفراوی اولیه نامیده میشد) یک بیماری مزمن کبدی است که علت آن تخریب مجاری صفراوی کوچک (مجاریای که صفرای تولید شده را در کبد حمل میکنند) در کبد بوده؛ و باعث تجمع صفرا (کلستاز) و آسیب کبد و جایگزینی سلولهای کبدی با بافت اسکار (سیروز کبدی) میشود. بهترین روش درمانی افراد مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه مشخص نیست. باید با جستوجوی کارآزماییهایی که مرتبط با این موضوع هستند، این مشکل را حل کنیم. همه کارآزماییهای بالینی و تصادفیشده (مطالعات بالینی که در آنها افراد به صورت تصادفی در چند گروه مداخلهای تقسیم میشوند) را که تا تاریخ فوریه 2017 گزارش شدند، گردآوری کردیم. فقط کارآزماییهایی را گردآوری کردیم که در آنها شرکتکنندههای مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه، قبلا پیوند کبد نشده بودند. جدا از استفاده از روشهای استاندارد کاکرین که اجازه مقایسه فقط 2 درمان را در یک زمان میدهد (مقایسه مستقیم)، تصمیم گرفتیم از یک روش پیشرفته که اجازه مقایسه چندین درمان مختلف استفاده شده را در کارآزماییها میدهد استفاده کنیم (متاآنالیز شبکهای). اما، به دلیل ماهیت دادههای موجود، نتوانستیم مشخص کنیم که آیا نتایج متاآنالیز شبکهای معتبر است یا خیر. بنابراین، از روششناسی استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
ویژگیهای مطالعه
74 کارآزمایی بالینی تصادفیشده (با 5902 شرکتکننده) شناسایی کردیم. از این 74 کارآزمایی، 46 کارآزمایی بالینی تصادفی شده (با 4274 شرکتکننده) دادههایی برای یک یا چند معیار (پیامد) فراهم کردند. این کارآزماییها شامل افراد مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه با یا بدون علامت، با یا بدون آنتیبادی ضدمیتوکندریایی (AMA) (یک شاخص کلانژیت صفراوی اولیه) بدون توجه به سابقه درمانی قبلی بود. مدت متوسط پیگیری در کارآزماییهایی که این دادهها را گزارش کردند، بین 1 ماه تا 8 سال متغیر بود.
منابع تامین مالی
9 کارآزمایی هیچ منبع مالی اضافی نداشتند یا منبع مالی آنها بخشهایی بودند که سودی از نتایج مطالعات نمیبردند. منبع مالی 31 کارآزمایی، کاملا یا بخشی از آنها شرکتهای دارویی بودند که از نتایج مطالعه سود میبرند. منبع مالی بقیه کارآزماییها موجود نبود.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد خیلی پائین بود و همه کارآزماییها خطر سوگیری بالایی داشتند که به معنی این است که احتمال نتیجهگیری اشتباه (تخمین زیاد منفعت یا تخمین کم ضررهای درمان) به دلیل روشی که کارآزماییها در آنها انجام شدهاند، وجود داشت.
نتایج اصلی
شواهد معتبری از کاهش مرگ بین مداخلات و عدمدرمان وجود نداشت. هیچ شواهدی از کاهش عوارض جدی یا عوارض جانبی با هر شدت بین درمانها و عدمدرمان وجود نداشت. هیچ کارآزمایی کیفیت زندگی مربوط به سلامت (معیار رضایت فردی از زندگی و سلامت) را در هیچ نقطه زمانی گزارش نکرد.
به طورکلی، در حال حاضر هیچ شواهدی از منفعت مداخلات در کلانژیت صفراوی اولیه وجود ندارد. عدم قطعیت چشمگیری در این زمینه وجود دارد و به کارآزماییهای بالینی و تصادفی با کیفیت بالا و بیشتری نیاز است.