پیشینه
بیماریهای کبدی ناشی از الکل به دلیل مصرف بیش از حد الکل رخ میدهند. این بیماریها شامل طیف بیماریهای کبدی مانند کبد چرب ناشی از الکل، هپاتیتهای الکلی و سیروز الکلی هستند. مرگومیر مرتبط با هپاتیت الکلی بالا است. درمان دارویی مطلوب برای هپاتیتهای الکلی و سایر بیماریهای کبدی ناشی از الکل بحث برانگیز باقی مانده است.
اهداف
ارزیابی مزایا و مضرات مقایسهای مداخلات مختلف دارویی در مدیریت بیماریهای کبدی ناشی از الکل، بهدست آمده از طریق متاآنالیز شبکهای و رتبهبندی مداخلات دارویی موجود بر اساس ایمنی و کارایی آنها برای شناسایی درمانهای بالقوه. با این حال، حتی زمانی که تعدیل کنندههای اثر بالقوه در طول مقایسه نسبتا مشابه به نظر میرسند، شواهدی از عدم تطابق بین یک یا چند روش ارزیابی تناقض در زیرگروهی از شرکتکنندگان وجود داشت. بنابراین، ما نتایج متاآنالیز شبکهای را گزارش نکردیم و مزایا و مضرات مقایسهای مداخلات مختلف را با استفاده از متدولوژی استاندارد کاکرین گزارش کردیم.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، MEDLINE، Embase، Science Citation Index Expanded، پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت و پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی تصادفی و کنترل شده را تا فوریه 2017 برای شناسایی کارآزماییهای بالینی تصادفیشده در زمینه درمانهای دارویی برای بیماریهای کبدی ناشی از الکل جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای بالینی تصادفیشده (صرفنظر از زبان، کورسازی شدن یا انتشار) شامل شرکتکنندگان مبتلا به بیماریهای کبدی مرتبط با الکل. ما کارآزماییهایی را حذف کردیم که شرکتکنندگانی را انتخاب کرده بودند که قبلا تحت پیوند کبد قرار گرفتند و شرکتکنندگانی که مبتلا به بیماریهای ویروسی مزمن مکرر بودند. ما هر یک از مداخلات دارویی مختلف را در مقایسه با یکدیگر یا با دارونما یا عدم مداخله در نظر گرفتیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مرور بهطور جداگانه، کارآزماییها را شناسایی کردند و بهطور جداگانه، دادهها را استخراج کردند. ما نسبت شانس (OR) و میزان نسبت (rate ratio) را با 95% فواصل اطمینان (CI) با استفاده از مدلهای اثرات ثابت و اثرات تصادفی بر اساس تحلیلهای شرکتکنندگان در دسترس با Review Manager، محاسبه کردیم. ما خطر سوگیری را بر اساس کاکرین ارزیابی کردیم، خطر خطاهای تصادفی را با تحلیل متوالی کارآزمایی کنترل کردیم و کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد GRADE ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
ما در مجموع 81 کارآزمایی بالینی تصادفیشده را شناسایی کردیم. تمام کارآزماییها در معرض خطر بالای سوگیری بودند و کیفیت کلی شواهد برای تمام پیامدها پایین یا بسیار پایین بود.
هپاتیت الکلی
50 کارآزمایی بالینی تصادفیشده، 4484 شرکتکننده مبتلا به هپاتیت الکلی را انتخاب کردند. دوره پیگیری در محدوده 1 تا 12 ماه قرار داشت. به دلیل نگرانی در مورد فرضیه انتقال، ما متاآنالیز شبکهای را انجام ندادیم. هیچ یک از مداخلات فعال، هیچگونه بهبودی را در هیچ یک از پیامدهای بالینی گزارششده در کارآزماییها شامل مرگومیر (در زمانهای مختلف)، سیروز، سیروز جبران شده و پیوند کبد نشان ندادند. هیچ کدام از این کارآزماییها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا بروز کارسینوم هپاتوسلولار (hepatocellular carcinoma) را گزارش نکردند.
هپاتیتهای شدید الکلی
از میان کارآزماییهای مربوط به هپاتیتهای الکلی، 19 کارآزمایی (2545 شرکتکننده)، منحصرا شرکتکنندگان مبتلا به هپاتیتهای شدید الکلی را انتخاب کردند (تابع تشخیص مادری (Maddrey Discriminat Function) < 32). دوره پیگیری بین 1 تا 12 ماه متغیر بود. در نتیجه، زمانی که فقط افراد مبتلا به هپاتیتهای شدید الکلی در تحلیلها انتخاب شدند، تغییری در نتیجهگیری وجود نداشت.
منابع تامین مالی
11 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج بهرهمند میشدند، حمایت مالی شدند. 16 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج بهرهمند نمیشدند، حمایت مالی شدند. منبع مالی در 23 کارآزمایی گزارش نشد.
سایر بیماریهای کبدی مرتبط با الکل
31 کارآزمایی بالینی تصادفیشده، 3695 شرکتکننده مبتلا به بیماریهای کبدی ناشی از الکل را انتخاب کردند (با طیف وسیعی از بیماریهای کبدی مرتبط با الکل). دوره پیگیری بین 1 تا 48 ماه متغیر بود. مرگومیر در حداکثر پیگیری در گروه پروپیلتیواوراسیل (propylthiouracil) در مقایسه با گروه عدم مداخله پایین بود (نسبت شانس (OR): 0.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 0.78؛ 423 شرکتکننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین).
با این وجود، این نتیجه بر اساس دو کارآزمایی کوچک در معرض خطر بالای سوگیری به دست آمده و در کارآزماییهای بزرگتری که در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند، تأیید بیشتری مورد نیاز است تا تجویز پروپیلتیواوراسیل در افراد مبتلا به سایر بیماریهای کبدی ناشی از الکل به طور مرتب توصیه شود. مرگومیر در حداکثر پیگیری در گروه اسید اورسودوکسیکولیک (ursodeoxycholic acid) در مقایسه با گروه عدم مداخله بالاتر بود (OR: 2.09؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.12 تا 3.90؛ 226 شرکتکننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین).
منابع تامین مالی
12 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج بهرهمند میشدند، حمایت مالی شدند. 3 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج بهرهمند نمیشدند، حمایت مالی شدند. منابع مالی در 16 کارآزمایی گزارش نشد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
به دلیل شواهد با کیفیت بسیار پائین، درباره اثربخشی هر مداخله دارویی در مقابل عدم مداخله در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی یا هپاتیت الکلی شدید، عدم اطمینان وجود دارد. بر اساس شواهد با کیفیت پائین، پروپیلتیواوراسیل ممکن است مرگومیر را در افراد مبتلا به سایر بیماریهای کبدی ناشی از الکل کاهش دهد. با این حال، این نتایج باید قبل از اینکه پروپیلتیواوراسیل موثر در نظر گرفته شود؛ توسط کارآزماییهای به اندازه کافی قوی با خطر پائین سوگیری تایید شوند.
کارآزماییهای بالینی تصادفیشده آینده باید با حدود 200 شرکتکننده در هر گروه انجام شوند و بهمنظور مقایسه منافع و مضرات درمانهای مختلف در افراد مبتلا به هپاتیت الکلی به مدت 1 تا 2 سال پیگیری شوند. کارآزماییهای بالینی تصادفیشده باید کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را انتخاب و عوارض جانبی جدی را جدا از عوارض جانبی گزارش کنند. کارآزماییهای بالینی تصادفیشده آینده باید دارای خطر پائین سوگیری و خطر پائین خطاهای تصادفی باشند.
خلاصه به زبان ساده
درمان دارویی در بیماریهای کبدی مرتبط با الکل
پیشینه
بیماریهای کبدی ناشی از الکل یا بیماری کبد الکلی، بیماریهای کبدی مربوط به مصرف بیش از حد الکل هستند. این بیماریها شامل طیفی از بیماریهای کبدی هستند که شامل استئاتوز الکلی (alcoholic steatosis) (کبد چرب ساده یا استئاتوز ساده یا انباشت چربی در سلولهای کبدی)، هپاتیت الکلی (التهاب سلولهای کبدی) و سیروز الکلی (تخریب سلولهای کبدی و جایگزینی با بافت اسکار) میشوند.
این کار میتواند باعث مشکلات عمده سلامتی نظیر خستگی بیش از حد و نارسایی کبدی منجر به استفراغ خونی، سرگیجه و مرگ شود. تعدادی از درمانهای دارویی برای درمان بیماریهای کبدی ناشی از الکل استفاده شدهاند. بهترین راه برای درمان بیماریهای کبدی ناشی از الکل مشخص نیست. ما با جستوجوی مطالعات موجود در مورد این موضوع، به دنبال حل این مسئله بودیم. ما تمام کارآزماییهای بالینی تصادفیشدهای را که نتایج خود را تا فوریه 2017 گزارش کرده بودند، انتخاب کردیم.
ما فقط مطالعاتی را انتخاب کردیم که در آن شرکتکنندگان قبلا تحت پیوند کبد قرار نگرفته بودند و کسانی که دارای بیماریهای کبدی به علل دیگری از جمله عفونتهای ویروسی نبودند. به غیر از استفاده از روشهای استاندارد کاکرین که اجازه مقایسه فقط دو درمان را در یک زمان میدهد (مقایسه مستقیم)، ما استفاده از یک روش پیشرفته را برنامهریزی کردیم که اجازه مقایسه انواع درمانهای مختلف را میدهد که بهطور جداگانه در کارآزماییها مقایسه شدند (متاآنالیز شبکهای). با این حال، به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، ما نمیتوانیم تعیین کنیم که آیا نتایج متاآنالیز شبکهای قابل اعتماد است یا خیر. بنابراین، ما از متدولوژی استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
ویژگیهای مطالعه
ما 81 کارآزمایی را شناسایی کردیم که برای مرور ما واجد شرایط بودند. ما نتایج مربوط به افراد مبتلا به طیف متفاوت بیماریهای کبدی ناشی از الکل را بهطور جداگانه ارائه کردیم.
نتایج اصلی
هپاتیت الکلی
50 کارآزمایی بالینی تصادفیشده، 4484 شرکتکننده مبتلا به هپاتیت الکلی را انتخاب کردند. دوره پیگیری بین 1 تا 12 ماه متغیر بود. به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، ما از روشهای مشابه با متدولوژی کاکرین استفاده کردیم. هیچ یک از مداخلات فعال در هیچ یک از پیامدهای بالینی گزارش شده در کارآزماییها شامل مرگ (در زمانهای مختلف)، سیروز، نارسایی کبدی یا پیوند کبدی هیچ بهبودی نشان ندادند. هیچیک از کارآزماییها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا بروز سرطان اولیه کبد را گزارش نکردند.
هپاتیت شدید الکلی
از بین کارآزماییهای مربوط به هپاتیت الکلی، 19 کارآزمایی (2545 شرکتکننده) منحصرا شرکتکنندگان مبتلا به هپاتیت شدید الکلی را انتخاب کردند. دوره پیگیری در محدوده 1 تا 12 ماه متغیر بود. در نتیجه زمانی که فقط افراد مبتلا به هپاتیت شدید الکلی در تحلیلها انتخاب شدند، تغییری در نتیجهگیری وجود نداشت.
منابع تامین مالی
11 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج بهرهمند میشدند، حمایت مالی شدند. 16 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج بهرهمند نمیشدند، حمایت مالی شدند. منبع مالی در 23 کارآزمایی گزارش نشده بود.
سایر بیماریهای کبدی مرتبط با الکل
31 کارآزمایی بالینی تصادفیشده، 3695 شرکتکننده مبتلا به سایر بیماریهای کبدی ناشی از الکل را انتخاب کردند (با طیف وسیعی از بیماریهای کبدی مرتبط با الکل). دوره پیگیری بین 1 تا 48 ماه متغیر بود. خطر مرگ در گروه پروپیلتیواوراسیل کمتر از گروه عدم مداخله بود و در گروه اسید اورسودوکسیکولیک بیشتر از گروه عدم مداخله بود.
با این حال، این نتایج براساس کارآزماییهایی با کمبودهای متدولوژیکی هستند که نتایج را غیرقابل اعتماد میسازند. در نتیجه، قبل از اینکه بتوان پروپیلتیواوراسیل را بهصورت معمول توصیه کرد، کارآزماییهایی با خطر پائین سوگیری و حجم نمونه کافی مورد نیاز هستند. هیچ مدرکی مبنی بر بهبود هیچ یک از پیامدهای بالینی باقیمانده توسط هیچ یک از مداخلات در مقایسه با عدم مداخله وجود نداشت.
منابع تامین مالی
12 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج سود میبردند، حمایت مالی شدند. 3 کارآزمایی توسط شرکتهایی که از نتایج سود نمیبردند، حمایت مالی شدند. منبع مالی در 16 کارآزمایی گزارش نشده بود.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد، بسیار پائین بود و تمام کارآزماییها در معرض خطر بالا یا نامشخص سوگیری بودند، به این معنی که براساس نتیجهگیری اشتباه یا از سوی دیگر به دلیل روشی که مطالعه انجام شده بود، احتمالا مزایای یک درمان، بیش از حد برآورد شده بود و مضرات آن دست کم گرفته شده بود. کارآزماییهای بالینی تصادفیشده با کیفیت بالا در آینده ضروری هستند.