پیشینه
این مطالعه، نسخه بهروز شده مطالعه مروری است که برای نخستینبار در پایگاه اطالاعاتی مطالعات مروری نظاممند کاکرین، شماره 4، در سال 2011 منتشر شد. نئوپلازی اینترااپیتلیال وولوال (VIN) یک وضعیت پیشسرطانی پوست وولوال است و بروز آن در زنان کمتر از 50 سال رو به افزایش نشان میدهد. VIN با درجه بالا
(High-grade) (که نوع معمول uVIN) VIN) یا VIN 3.2 یا ضایعه اینترااپیتلیال وولوال با درجه بالا نیز نامیده میشود) با عفونت ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) مرتبط بوده و ممکن است به سمت سرطان وولوال پیشرفت کند، بنابراین اغلب فعالانه مدیریت میشود. توافقی بر سر مدیریت بهینه VIN با درجه بالا وجود ندارد و موربیدیتی بالا و میزان عود آن که مرتبط با مداخلات جراحی است، مداخلات با تهاجم کمتر را بسیار مطلوب کرده است.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و ایمنی مداخلات غیرجراحی پزشکی برای VIN با درجه بالا.
روش های جستجو
ما مرکز ثبت کارآزماییهای گروه سرطانهای زنان در کاکرین (Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register)، پایگاه کارآزماییهای بالینی ثبت شده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials) (کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library)) (شماره 3، 2015)، MEDLINE و EMBASE (تا 30 مارچ 2015) را جستوجو کردیم. ما همچنین مراکز ثبت کارآزماییهای بالینی، چکیدههای نشستهای علمی، فهرست منابع مطالعات وارد شده را بررسی کرده و با متخصصان در این زمینه تماس برقرار کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده که مداخلات غیرجراحی را در زمان مبتلا به VIN با درجه بالا ارزیابی کرده بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
از روششناسی کاکرین استفاده شد و 2 نویسنده بهطور مستقل از هم دادهها را خلاصه و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. اگر امکان وجود داشت، دادهها را در متاآنالیزها (meta-analysis) و با استفاده از مدلهای اثر تصادفی سنتز کردیم.
نتایج اصلی
5 کارآزمایی که دربرگیرنده 297 زن مبتلا به VIN با درجه بالا (تعریف شده به صورت VIN3.2 یا 3VIN یا ضایعات با درجه بالا) بود، معیارهای ورود ما را به مطالعه داشتند: 3 کارآزمایی اثربخشی ایمیکوئیمود (imiquimod) موضعی را در مقابل پلاسبو سنجیده بود، یک مطالعه سیدوفوویر (cidofovir) موضعی را با ایمیکوئیمود موضعی مقایسه کرده بود و دیگری، دوزهای کم و زیاد ایندول –3- کاربینول (indole-3-carbinol) را در انواع مشابه شرکتکنندگان ارزیابی کرده بود. 3 مطالعه در معرض خطر سوگیری متوسط تا کم بودند و 2 مطالعه خطر بالقوه بالای سوگیری داشتند.
متاآنالیزهای انجام شده با 3 کارآزمایی که کرم موضعی 5 درصد ایمیکوئیمود را با پلاسبو مقایسه کرده بود، دریافت که در مقایسه با گروه کنترل، زنانی که در گروه درمانی قرار گرفته بودند، بیشتر احتمال دارد که پاسخ کلی (پاسخ کامل و نسبی) به درمان در ماههای 5 تا 6 نشان دهند (خطر نسبی (RR): 11.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.21 تا 44.51؛ 3 مطالعه؛ 104شرکتکننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بالا). پاسخ کامل در ماه 5 تا 6 در 36/62 (58 درصد) شرکتکنندگان گروه درمان و 0/42 ( صفر درصد) از شرکتکنندگان گروه کنترل دیده شد (RR: 14.40؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.97 تا 69.80؛ 3 مطالعه؛ 104 شرکتکننده؛ I2 = 0%). یک مطالعه تکی نتایج پیگیری 12 ماهه را منتشر کرد که حاکی از ثابت ماندن اثر در پاسخ کلی در بازوی گروه درمان در ماه 12 بود (RR: 9.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.38 تا 34.77؛ شواهد با کیفیت متوسط)، به طوری که 9/24 (38 درصد) افراد گروه درمان و 23.0 (صفر درصد) افراد گروه کنترل به پاسخ کامل درمانی رسیدند. پیشرفت به سوی سرطان وولوال نیز در این کارآزمایی ثبت شد (یک نفر در گروه درمان و 2 نفر در گروه کنترل). این مطالعه کیفیت پائینی داشت. فقط یک کارآزمایی به انتشار دادههای عوارض جانبی پرداخت که شامل اریتم، اروزیون، درد و خارش در محل ضایعه بوده و بیشتر در گروه ایمیکوئیمود دیده شده بود.
کاهش دوز دارو بیشتر در گروه درمان، در مقایسه با گروه پلاسبو مشاهده شد (19/47 در مقابل 1/36 شرکتکننده؛ RR: 7.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.61 تا 37.36؛ 2 مطالعه؛ 83 شرکتکننده؛ I2 = 0%، شواهد با کیفیت بالا). فقط یک مطالعه به کیفیت زندگی بیماران اشاره کرده و تفاوت قابلتوجهی را میان دو گروه ایمیکوئیمود و پلاسبو نیافت.
برای کارآزمایی مقایسه ایمیکوئیمود در مقابل سیدوفوویر، دادههای مربوط به 180 زن استفاده شد. پاسخ کلی در 6 ماه میان 2 گروه درمانی مشابه بودند، بهطوری که 52/91 (57 درصد) شرکتکنندگان گروه ایمیکوئیمود و 55/89 (62 درصد) افراد گروه سیدوفوویر به درمان پاسخ کلی داده بودند (RR: 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.18). پاسخ کامل به درمان در 41 زن در هر دو گروه گزارش شد (45 درصد گروه ایمیکوئیمود و 46 درصد گروه سیدوفوویر؛ RR: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.37). عوارض جانبی کلی اندکی در گروه ایمیکوئیمود این کارآزمایی شایعتر بود و قطع درمان در این گروه اندکی بیشتر رخ داد، هرچند این اختلاف میان دو گروه معنیدار نبود. انتظار میرود دادههای پاسخ به درمان طولانیتر از این کارآزمایی به دست آید.
کارآزمایی کوچکی که 2 دوز ایندول-3-کاربینول را باهم مقایسه کرده بود، دادههای محدودی داشت. ما 5 کارآزمایی تصادفی شده درحال انجامی را شناسایی کردیم که مداخلات مختلف را برای VIN با هم مقایسه میکنند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
بهنظر میرسد ایمیکوئیمود موضعی درمانی ایمن و اثربخش برای uVIN باشد، حتی اگر عوارض جانبی موضعی و نیاز به کاهش دوز دارو ایجاد کند. به هرحال، به دست آوردن دادههای پیگیری با دوره طولانیتر لازم است تا شواهد محدودی را که میگویند پاسخ به درمان ثابت است، ثابت کنند. همچنین هرگونه اثر این درمان را بر پیشرفت uVIN به سمت سرطان وولوال بررسی کنند. شواهد در دسترس پیشنهاد میکنند که سیدوفوویر موضعی ممکن است جایگزین خوبی برای ایمیکوئیمود باشد، اما شواهد بیشتری در این زمینه مورد نیاز است، خصوصا در مورد اثربخشی نسبی آن بر پاسخ طولانیمدتتر و پیشرفت بیماری. ما در انتظار دادههای پاسخ درمانی طولانیمدتتر و نتایج 5 کارآزمایی در حال انجام هستیم.
خلاصه به زبان ساده
مقایسه درمانهای غیرجراحی برای زمان مبتلا به VIN با درجه بالا (تغییرات پیشسرطانی وولو مرتبط با عفونت HIV)
پیشینه
این مطالعه یک بهروز رسانی یک مطالعه مروری کاکرین است که پیش از این در سال 2011 منتشر شده است. نئوپلازی اینترااپیتلیال وولوال (VIN) نوعی تغییر در پوست وولو است که اگر درماننشده باقی بماند، ممکن است سرطانی شود. علایم ناراحت کنندهای مانند خارش، سوزش و درد وولو یا مقاربت دردناک ممکن است وجود داشته باشد. از سوی دیگر، ممکن است تغییر رنگ و دیگر تغییرات قابل مشاهده نیز درپوست وولو مشاهده شود. دو نوع اصلی از VIN وجود دارد که نوع شایعتر آن (VIN نوع معمول یا uVIN) مرتبط با عفونت سلولهای وولو با ویروس پاپیلومای انسانی (HPV یاویروس زگیل) است در حالی که نوع دیگر آن (با نام VIN نوع تمایزیافته) با این ویروس در ارتباط نیست. از آنجا که عفونت HPV شایع است، uVIN در زنان جوانتر (زیر 50 سال سن) بیشتر دیده میشود. در حال حاضر، هدف درمانها کاهش علایم آزاردهنده و اطمینان از اینکه این وضعیت به سمت سرطانی شدن پیشرفت نمیکند. رایجترین گزینه درمانی برای زنان مبتلا به این وضعیت جراحی است تا پوست ناحیه متاثر شده برداشته شود. البته جراحی درمان قطعی نیست، میتواند تغییر شکل ایجاد کند و ممکن است باعث بروز مشکلات فیزیکی و سایکولوژی در زنان جوانی شود که از نظر جنسی فعال هستند.
گزینههای بالقوه درمانی غیرجراحی، شامل سیدوفوویر، ایمیکوئیمود، ایندول –3- کاربینول، IFN-α و واکسنهای HPV هستند. این درمانها درواقع سیستم ایمنی بدن را تقویت میکنند. هدف از این مطالعه مروری ارزیابی اثربخشی و ایمنی این نوع درمانهای غیرجراحی است.
روشها
نسخه قبلی این مطالعه مروری دربرگیرنده 4 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده بود. ما منابع را از سپتامبر 2010 تا مارچ 2015 بهروز کردیم و یک کارآزمایی جدید کامل شده و 5 کارآزمایی در حال انجام را به این مطالعه مروری افزودیم.
یافتهها
در مجموع، 5 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده را که دربرگیرنده 297 زن بود، شناسایی کردیم. 3 مورد از آنها ایمیکوئیمود را با پلاسبو، یک کارآزمایی ایمیکوئیمود را با سیدوفوویر و یک مطالعه نیز 2 دوز مختلف ایندول-3-کاربینول را با هم مقایسه کرده بودند. ما دادههای 3 کارآزمایی مشابه را که 104 زن را دربر میگرفت، با هم ترکیب کردیم. درنهایت، دریافتیم که ایمیکوئیمود در از بین بردن ضایعات VIN با درجه بالا تا 6 ماه، از پلاسبو موثرتر است. بسیاری از مطالعات دادههای پیگیری طولانیمدت را نداشتند، اما یافتههای یک مطالعه پیشنهاد میکند زنانی که VIN آنها در ماه 6 درمان کاملا از بین رفته باشد، احتمالا تا ماه 12 نیز با این پاسخ درمانی همراه هستند. این مطالعه تکی تفاوتی را در میزان پیشرفت به سوی سرطان میان گروههای مطالعه نیافت.ما در مورد این یافتههای طولانیمدت مطمئن نیستیم و مایل هستیم با نتایج دیگر مطالعات تقویت شوند. ما شواهد محدودی را در مورد عوارض جانبی یافتیم. شواهد به دست آمده از یک مطالعه نشان میدهد عوارض جانبی مانند درد و خارش در پوست اطراف وولو بیشتر در زنان گروه ایمیکوئیمود، در مقایسه با گروه پلاسبو، دیده میشود. این عوارض اغلب با کاهش تعداد دفعات استعمال کرم مذکور قابل مدیریت است.
کارآزماییای که ایمیکوئیمود را با سیدوفوویر مقایسه کرده، 180 زن را دربر میگیرد. بهنظر میرسد این درمانهای موضعی اثربخشی مشابهی در ماه 6 داشته باشند. دادههای طولانیمدتتری از این کارآزمایی در دسترس نیست.
کارآزمایی ایندول-3-کاربینول، کارآزمایی کوچکی با حضور 13 زن بود که 2 دوز مختلف این دارو را با هم مقایسه کرد، بنابراین نمیتوانیم هیچگونه نتیجهگیری در مورد این دارو داشته باشیم. ما شواهدی را در مورد اثربخشی درمانهای دیگر مانند واکسنهای HPV برای درمان VIN با درجه بالا نیافتیم. البته 5 کارآزمایی درحال انجامی را پیدا کردیم که شاید شواهد مهمی را در آینده به دست دهد.
نتیجهگیریها
بهنظر میرسد ایمیکوئیمود موثر و بهطور قابل قبولی در درمان VIN ایمن باشد. سیدوفوویر نیز امیدهای قابل توجهی نشان میدهد، اما تحقیقات بیشتری در این زمینه مورد نیاز است. خصوصا آنکه شواهد بیشتری در مورد اثربخشی طولانیمدت هر دو درمان و خطر پیشرفت به سوی سرطان وولو پس از درمان، باید به دست آید.