این مرور یک نسخه بروزشده از مرور اصلی کاکرین منتشر شده در شماره 2، سال 2002 و نسخه بهروزشده آن در سالهای 2010 و 2015 است.
بیماری صرع (Epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکال (neurological condition) شایع است که در آن تشنجهای (seizures) راجعه بدون عامل محرک مشخص (unprovoked) به دلیل تخلیه امواج الکتریکی غیرطبیعی از مغز ایجاد میشوند. اعتقاد بر ان است که تا سقف 70% از افراد مبتلا به صرع فعال میتوانند با درمان دارویی اثربخش به طور بالقوه از حملات تشنج رها شده و طی یک فاصله کوتاهمدت بعد از شروع دارو درمانی با یک داروی ضدصرع در روش تکدرمانی وارد مرحله بهبودی بلندمدت شوند.
کاربامازپین (carbamazepine) و فنیتوئین (phenytoin) در سراسر دنیا جز داروهای ضد صرع وسیعالطیف با استفاده متداولاند که برای اغلب انواع تشنجهای صرعی مناسب هستند. کاربامازپین در حال حاضر یک درمان خط اول (first-line) برای تشنجها با شروع پارشیال (partial onset seizures) در آمریکا و اروپا است. فنیتوئین به دلیل نگرانیهای موجود درباره عوارض جانبی منتسب به استفاده از این دارو، مدتها است که به عنوان درمان خط اول به حساب نمیآید، اما این دارو به دلیل قیمت پایین آن، همواره به طور شایع در کشورهای با درآمد پایین تا متوسط استفاده میشود. هیچ نوع اختلاف پایداری به لحاظ درجه تاثیر میان کاربامازپین و فنیتوئین در کارآزماییهای تکی به دست نیامده، اگرچه فواصل اطمینان تولید شده بوسیله این مطالعات گسترده هستند. بنابراین اختلافهای موجود در درجه تاثیر ممکن است بوسیله سنتز دادههای به دست آمده از کارآزماییهای مجرد نشان داده شوند.
مرور مدت زمان سپری شده تا زمان انصراف از مصرف دارو، بهبودی بیماری بعد از 6 و 12 ماه و اولین تشنج با روش تکدرمانی بر پایه کاربامازپین در مقایسه با روش تکدرمانی بر پایه فنیتوئین در افراد مبتلا به تشنجها با شروع پارشیال (پارشیال ساده، پارشیال پیچیده، یا تشنجهای تونیک-کلونیک جنرالیزه شده ثانویه (secondarily generalised tonic-clonic seizures))، یا تشنجهای تونیک-کلونیک جنرالیزه، با یا بدون سایر انواع تشنجهای جنرالیزه.
ما برای آخرین نسخه بهروزشده در پایگاه ثبت تخصصی شده گروه بیماری صرع کاکرین (اول نوامبر 2016)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL) از طریق پایگاه ثبت مطالعات آنلاین کاکرین (CRSP، اول نوامبر 2016)، MEDLINE (Ovid، 1946 تا اول نوامبر 2016)، ClinicalTrials.gov (اول نوامبر 2016)، و مرجع بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO) (ICTRP، اول نوامبر 2016) به جستوجو پرداختیم. ما همچنین پیشتر در SCOPUS (1823 تا 16 سپتامبر 2014) به عنوان جایگزین Embase به جستوجو پرداختیم، اما از آنجایی که کارآزماییهای کنترل شده تصادفیشده و شبهتصادفی شده در Embase در حال حاضر در CENTRAL وجود دارند، دیگر نیازی به جستوجو در آن وجود ندارد. ما ژورنالهای مرتبط را با موضوع به صورت دستی مورد جستوجو قرار دادیم و با شرکتهای دارویی، پژوهشگران کارآزماییهای اصیل و کارشناسان حوزه موضوعه تماس برقرار کردیم.
کارآزماییهای کنترلشده تصادفیشده (RCTs) انجام شده روی کودکان و بزرگسالان مبتلا به تشنجها با شروع پارشیال یا تشنجهای با شروع جنرالیزه تونیک-کلونیک، که به مقایسه تکدرمانی بر پایه کاربامازپین در مقابل تکدرمانی بر پایه فنیتوئین پرداخته بودند.
این مرور یک از نوع مرور دادههای به دست آمده از یک شرکتکننده واحد (individual participant data (IPD) review) است. پیامد اولیه ما «مدت زمان سپری شده تا لحظه انصراف از ادامه درمان تخصیص داده شده» و پیامدهای ثانویه ما «مدت زمان سپری شده تا حصول بهبودی 6 ماهه»، «مدت زمان سپری شده تا حصول بهبودی 12 ماهه»، و «مدت زمان سپری شده تا وقوع اولین تشنج» پس از تصادفیسازی بودند. ما برای دستیابی به برآوردهای نسبتهای خطر (HRs) مربوط به هر مطالعه خاص با فواصل اطمینان (CIs) 95% از مدلهای رگرسیون خطرات متناسب کاکس (Cox proportional hazards regression models)، و برای دستیابی به نسبت خطر تجمعی کلی با فاصله اطمینان 95% از روش واریانی معکوس عمومی استفاده کردیم.
دادههای به دست آمده از شرکتکننده واحد برای 595 شرکتکنننده از 1192 فرد واجد شرایط در دسترس بودند که از 4 مورد از 12 کارآزمایی (برای مثال 50% از دادههای بالقوه) به دست آمدند. برای پیامدهای بهبودی، نسبت خطر بیشتر از ۱ حاکی از مزیت فنیتوئین است؛ و برای پیامدهای اولین تشنج و انصراف از ادامه همکاری در مطالعه، نسبت خطر بیشتر از ۱ حاکی از مزیت کاربامازپین است. کیفیت روششناختی ۴ مطالعه که دادههای به دست آمده از شرکتکننده واحد را ارائه داده بودند، به طور کلی خوب بود و ما در مجموع تحلیلها سطح ریسک تورش آن را در سطح پایین برآورد کردیم.
نتایج اصلی کلی (نسبت خطر تجمعی تعدیل شده برای نوع تشنج) عبارت بودند از زمان سپری شده تا لحظه انصراف از ادامه درمان تخصیص داده شده: ۰۴/۱ (فاصله اطمینان ۹۵%: ۷۸/۰ تا ۳۹/۱؛ ۳ کارآزمایی، ۵۴۶ شرکتکننده)؛ زمان سپری شده تا حصول بهبودی ۱۲ ماهه: ۰۱/۱ (فاصله اطمینان ۹۵%: ۷۸/۰ تا ۳۱/۱؛ ۳ کارآزمایی، ۵۵۱ شرکتکننده)؛ زمان سپری شده تا حصول بهبودی ۶ ماهه: ۱۱/۱ (فاصله اطمینان ۹۵%: ۸۹/۰ تا ۳۷/۱؛ ۳ کارآزمایی، ۵۵۱ شرکتکننده)؛ و زمان سپری شده تا بروز اولین تشنج: ۸۵/۰ (فاصله اطمینان ۹۵%: ۷۰/۰ تا ۰۴/۱؛ ۴ کارآزمایی، ۵۸۲ شرکتکننده). نتایج به دست آمده هیچ اختلاف معنیداری به لحاظ آماری میان این داروها برای این پیامدها نشان نمیدهد. پارهای شواهد به نفع فنیتوئین برای افراد مبتلا به تشنج با شروع جنرالیزه برای پیامد اولیه ما (زمان سپری شده تا لحظه انصراف از ادامه درمان تخصیص داده شده): نسبت خطر تجمعی: ۴۲/۰ (فاصله اطمینان ۹۵%: ۱۸/۰ تا ۹۶/۰؛ ۲ کارآزمایی، ۱۱۸ شرکتکننده)؛ و یک ارتباط آماری میان اثر درمان و نوع بیماری صرع (پارشیال در مقابل جنرالیزه) برای این پیامد (P=0.02) وجود دارد. با وجود این، اشکال در طبقهبندی نوع بیماری صرع برای حداکثر ۴۸ نفر (۳۲% از افراد مبتلا به صرع جنرالیزه) ممکن است در نتایج این مرور ابهام ایجاد کند. علیرغم نگرانیهای موجود درباره عوارض جانبی مسبب انصراف از ادامه درمان تخصیص داده شده بر پایه فنیتوئین به عنوان درمان اصلی در امریکا و اروپا، ما هیچ شواهدی که نشان دهد فنیتوئین نسبت به کاربامازپین با احتمال بیشتری منجر به بروز عوارض جانبی میشود، به دست نیاوردیم؛ ۲۶ نفر از ۲۹۰ شرکتکننده تخصیص داده شده به صورت تصادفی به گروه تحت درمان با کاربامازپین (۹%) در مقایسه با ۱۲ نفر از ۲۹۹ نفر شرکتکننده تخصیص داده شده به صورت تصادفی به گروه تحت درمان با فنیتوئین (۴%) از ۴ مطالعه به اجرا درآمده در آمریکا و اروپا به دلیل بروز عوارض جانبی انصراف داده بودند (نسبت خطر: ۴۲/۱، فاصله اطمینان ۹۵%: ۱۳/۱ تا ۸۰/۱، P: ۰۱۴/۰). ما بر اساس معیارهای درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، کیفیت شواهد را به دلیل عدم دقت و اشکال در طبقهبندی بالقوه نوع تشنج در سطح پایین تا متوسط ارزیابی کردیم.
ما هیچ شواهدی را برای اثبات اختلاف معنیدار آماری بین کاربامازپین و فنیتوئین برای پیامدهای تاثیرگذاری آزمون شده در این مرور نداریم، اما فواصل اطمینان گسترده هستند و ما نمیتوانیم امکان وجود اختلافات مهم را حذف کنیم. در این مرور هیچ شواهدی وجود ندارد که نشان دهد فنیتوئین نسبت به کاربامازپین به طور قویتری با بروز عوارض جانبی رابطه دارد. پارهای از شواهد وجود دارد که نشان میدهد افراد مبتلا به تشنجهای جنرالیزه تحت درمان با فنیتوئین نسبت به افراد تحت درمان با کاربامازپین با احتمال کمتری از ادامه درمان به صورت زودهنگام انصراف میدهند، اما اشکال در طبقهبندی نوع تشنج ممکن است روی نتایج ما تاثیرگذار بوده باشد. ما توصیه میکنیم در تفسیر نتایج این مرور احتیاط شود و توصیه نمیکنیم که نتایج ما به تنهایی بهتر است در انتخاب میان کاربامازپین و فنیتوئین مورد استفاده قرار گیرد. ما توصیه میکنیم که کارآزماییهای آتی بهتر است با بالاترین میزان کیفیت امکانپذیر با در نظر گرفتن پنهانسازی و پوشش تخصیص، انتخاب جمعیت، انتخاب پیامدها، تحلیل و ارائه نتایج طراحی شوند.