میلیونها نفر در سراسر جهان از هپاتیت نوع C رنج میبرند که ممکن است منجر به بیماری شدید کبد، سرطان کبد و مرگ شود. داروهای ضدویروسی مستقیم (DAA ؛Direct-acting antivirals)، مداخلات نسبتا جدید و گرانقیمتی برای هپاتیت C مزمن هستند و نتایج اولیه نشان میدهد که DAAها میتوانند ویروس هپاتیت C (HCV) را در خون از بین ببرند (پاسخ ویروسی تثبیتشده). با این حال، اینکه آیا ریشهکنی/از بین بردن ویروس هپاتیت C در خون، هپاتیت C را در بدن از بین میبرد یا خیر و اینکه آیا باعث بهبودی بقا و عوارض جانبی کمتری میشود یا خیر، هنوز هم جای سوال است.
ارزیابی منافع و مضرات ناشی از DAAs در افراد مبتلا به HCV مزمن.
ما تمام کارآزماییهای منتشر شده و منتشر نشده را در پایگاه ثبت کارآزماییهای کنترلشده گروه هپاتوبیلیاری کاکرین؛ CENTRAL، MEDLINE، Embase، Science Citation Index Expanded، LILACS و BIOSIS؛ the Chinese Biomedical Literature Database (CBM)، China Network Knowledge Information (CNKI)، the Chinese Science Journal Database (VIP)، Google Scholar، The Turning Research into Practice (TRIP) Database ، ClinicalTrials.gov، آژانس دارویی اروپا (EMA) (www.ema.europa.eu/ema/)، پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (www.who.int/ictrp)، سازمان غذا و دارو (FDA) (www.fda.gov) و منابع مالی شرکت دارویی برای کارآزماییهای در حال انجام یا منتشر نشده را جستوجو کردیم. آخرین جستوجوها در اکتبر 2016 انجام شده بودند.
کارآزماییهای تصادفی و کنترل شده برای مقایسه DAAها در مقابل عدم مداخله یا دارونما، بهتنهایی یا همراه با مداخلات، در بزرگسالان مبتلا به HCV مزمن. ما کارآزماییها را بدون توجه به نوع انتشار، وضعیت انتشار و زبان انتخاب کردیم.
ما از روشهای متدولوژیکی استاندارد مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه ما، مرگومیر ناشی از هپاتیت C، عوارض جانبی جدی و کیفیت زندگی بود. پیامدهای ثانویه ما، مرگومیر همه جانبه/به هر علت، آسیت، خونریزی واریسی (variceal bleeding)، سندرم هپاتورنال، آنسفالوپاتی کبدی (hepatic encephalopathy)، کارسینوم هپاتوسلولار (hepatocellular carcinoma)، عوارض جانبی غیرجدی (هر گزارش جداگانه) و پاسخ پایدار ویروسی بود. ما بهطور نظاممند، خطر سوگیری (Bias) را ارزیابی کردیم، تحلیلهای متوالی کارآزمایی را انجام دادیم و به دنبال روش هشت مرحلهای برای ارزیابی آستانههای معنادار بودن از نظر آماری و بالینی بودیم. کیفیت کلی شواهد با استفاده از رویکرد GRADE ارزیابی شد.
ما در مجموع 138 کارآزمایی را با مجموع 25232 شرکتکننده انتخاب کردیم. در 138 کارآزمایی، اثرات 51 نوع DAA مختلف را مورد ارزیابی قرار دادیم. از این تعداد، 128 کارآزمایی، دارونمای مشابه را در گروه کنترل بهکار گرفتند. تمام کارآزماییهای انتخابشده در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. 84 کارآزمایی شامل DAA های موجود در بازار یا در حال توسعه بودند (13466 شرکتکننده). 57 کارآزمایی، از تجویز DAA ها صرفنظر کرده یا تجویز آن را متوقف کردند.
شرکتکنندگان کارآزمایی تحت هیچ نوع درمانی قرار نگرفته بودند (95 کارآزمایی)، تجربه درمان داشتند (17 کارآزمایی) یا هر دو را تجربه کرده بودند (24 کارآزمایی). ژنوتیپهای HCV عبارت بودند از: ژنوتیپ 1 (119 کارآزمایی)، ژنوتیپ 2 (8 کارآزمایی)، ژنوتیپ 3 (6 کارآزمایی)، ژنوتیپ 4 (9 کارآزمایی) و ژنوتیپ 6 (1 کارآزمایی). ما دو کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم.
متاآنالیزهای مربوط به تاثیر تمام DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه، هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت در میزان مرگومیر ناشی از هپاتیت C یا مرگومیر به هر علت نشان نداد (نسبت خطر (OR): 3.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 26.18؛ P = 0.19؛ I² = 0%؛ 2996 شرکتکننده، 11 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). از آنجایی که هیچ دادهای در مورد میزان مرگومیر ناشی از هپاتیت C وجود نداشت و دادههای بسیار کمی مربوط به مرگومیر وجود داشت (DAA: 15/2377 (0.63%) در مقابل کنترل: 1/617 (0.16%))، امکان انجام تحلیلهای متوالی کارآزمایی در مورد مرگومیر ناشی از هپاتیت C یا مرگومیر به هر علت وجود نداشت.
متاآنالیز تمام DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه/آزمایش در ارزیابی عوارض جانبی جدی، هیچ اثری از تفاوت نشان نداد (OR: 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 51.1؛ P = 0.52؛ I² = 0%؛ 15817 شرکتکننده، 43 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). تحلیلهای متوالی کارآزمایی نشان داد که نمرات Z تجمعی از کران آزمایشهای متوالی عبور کردند که نشان داد که اطلاعات کافی برای رد کردن این فرضیه که DAAها در مقایسه با دارونما، خطر نسبی یک عارضه جانبی جدی را تا 20% کاهش میدهند، وجود داشت.
تنها DAAیی که هنگام متاآنالیز جداگانه، اختلاف معنیداری از نظر خطر عوارض جانبی جدی نشان داد، سیمپریور (simeprevir) بود (OR: 0.62؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 0.86). با این حال، تحلیلهای متوالی کارآزمایی نشان داد که اطلاعات کافی برای تأیید یا رد کاهش نسبت خطر (relative risk) تا 20% وجود نداشت و هنگامی که یک کارآزمایی با یک نتیجه غایی کنار گذاشته شد، نتایج متا آنالیزها هیچ نشانهای از تفاوت را نشان ندادند.
بهنظر میرسد DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه، خطر عدم پاسخ ویروسی بالقوه را کاهش میدهند (نسبت خطر (RR): 0.44؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37 تا 0.52؛ P < 0.00001؛ I² = 77%؛ 6886 شرکتکننده، 32 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین) و تحلیلهای متوالی کارآزمایی، نتیجه این متاآنالیز را تایید کردند.
فقط 1/84 کارآزماییهای انجام شده یا در حال انجام، اثرات DAAها را بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت مورد ارزیابی قرار دادند (36-SF نمره منتال و 36-SF نمره فیزیکی).
هنگام ارزیابی میزان مرگومیر ناشی از هپاتیت C یا مرگومیر به هر علت، هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت DAA های کنارگذاشته شده و متوقف شده وجود نداشت (OR: 0.64؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.23 تا 1.79؛ P = 0.40؛ I² = 0%؛ 5 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). با این حال، بهنظر میرسد DAAهای حذف شده/کنار گذاشته شده، خطر عوارض جانبی جدی را افزایش میدهند (OR: 1.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.22 تا 1.73؛ P = 0.001؛ I² = 0%؛ 29 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین) و تحلیلهای متوالی کارآزمایی، نتایج این متاآنالیز را تایید کردند.
اغلب نتایج تمام پیامدها، نتایج کوتاهمدت بود؛ بنابراین، ما نمیتوانیم تأثیرات طولانیمدت DAAها را تأیید یا رد کنیم. هیچکدام از 138 کارآزمایی، در ارزیابی اثرات DAAها بر پیامدهای ثانویه باقیمانده (شامل آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتورنال، آنسفالوپاتی کبدی و کارسینوم هپاتوسلولار)، دادههای مفیدی ارائه نکردند.
بهطور کلی، بهنظر نمیرسد که DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه/آزمایش، که تاثیری بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشند. سیمپریور (Simeprevir) ممکن است اثرات مثبتی بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشد. در تمام تحلیلهای باقیمانده، ما نمیتوانیم اثرات بالینی DAAها را تایید یا رد کنیم. به نظر میرسد DAAها، خطر عدم پاسخ ویروسی پایدار را کاهش میدهند. از آنجایی که این یک پیامد جایگزین غیر معتبر است، اثرات بالینی مرتبط با DAAها در مورد عدم پاسخ ویروسی پایدار، قابل بحث است. تمام نتایج کارآزماییها و پیامدها در معرض خطر بالای سوگیری (Bias) قرار داشتند، بنابراین نتایج ما ممکن است منافع را بیشبرآورد و مضرات آن را کمبرآورد گرفته باشند. کیفیت شواهد بسیار پائین بود.