@ARTICLE{Brent O'Carrigan, author = {Brent O'Carrigan, and Matthew HF Wong, and Melina L Willson, and Martin R Stockler, and Nick Pavlakis, and Annabel Goodwin, and }, title = {Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer}, volume = {2017}, number = {0}, abstract ={پیشینه استخوان شایع‌ترین محل بیماری متاستاتیک (metastatic disease) همراه با سرطان پستان (BC) است. بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) تحلیل استخوان را با واسطه استئوکلاست مهار می‌کنند، و درمان‌های هدفمند جدید مانند دونوسوماب (denosumab) سایر مسیر‌های کلیدی متابولیسم استخوان را مهار می‌کنند. ما این عوامل را هم در مراحل اولیه سرطان پستان و هم در مراحل پیشرفته سرطان پستان مورد مطالعه قرار داد‌ه‌ایم. این یک به‌روزرسانی از مرور اصلی است که در سال 2002 منتشر و پس از آن در سال‌های 2005 و 2012 به‌روزرسانی شد. اهداف ارزیابی اثرات بیس‌فسفونات‌ها و دیگر عوامل استخوانی علاوه بر درمان ضدسرطان: (1) در زنان مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه (EBC)، (2) در زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته بدون متاستاز استخوانی (ABC)، و (3) در زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان و متاستاز استخوانی (BCBM). روش های جستجو در این مرور به‌روزرسانی شده، ما پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین Cochrane Breast Cancer Group ،CENTRAL ،MEDLINE ،Embase، پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP) و ClinicalTrials.gov را در 19 سپتامبر 2016 جست‌وجو کردیم. معیارهای انتخاب ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شد‌ه‌ای (RCT) را که به مقایسه موارد زیر پرداختند، انتخاب کردیم: (1) یک درمان با یک بیس‌فسفونات / عامل فعال استخوانی با درمان مشابه بدون بیس‌فسفونات / عامل استخوانی، (2) درمان با یک بیس‌فسفونات در مقابل درمان با یک بیس‌فسفونات متفاوت، (3) درمان با بیس‌فسفونات در مقابل یک عامل استخوان دیگر با مکانیسم عمل متفاوت (مانند دونوسوماب)، و (4) درمان فوری با یک بیس‌فسفونات / عامل استخوانی در مقابل درمان با تاخیر با همان بیس‌فسفونات / عامل استخوانی. گردآوری و تحلیل داده‌ها دو نویسنده مرور به‌طور مستقل داده‌ها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) و کیفیت شواهد را ارزیابی کردند. مقیاس پیامد اولیه، متاستازهای استخوانی برای EBC و ABC و یک رخداد مرتبط با سیستم اسکلتی بدن (SRE) برای BCBM بود. ما خطرات نسبی (RR) را برای پیامد‌های دوتایی، به‌دست آوردیم و برای متاآنالیز (meta-analysis) از مدل‌های اثرات تصادفی استفاده کردیم. پیامد‌های ثانویه شامل بقای کلی و بقای بدون بیماری برای EBC بود؛ ما نسبت‌های خطر (HR) را برای پیامد‌های زمان عوارض، در جایی که امکان‌پذیر بود، به دست آوردیم. ما اطلاعات مربوط به سمیت ‌و کیفیت زندگی را گردآوری کردیم. برای ارزیابی کیفیت شواهد مربوط به مهم‌ترین پیامد‌ها در هر روش درمانی، GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت توصیه‌ها) مورد استفاده قرار گرفت. نتایج اصلی ما 44 RCT را شامل 37302 زن انتخاب کردیم. در زنان مبتلا به EBC، بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما / عدم استفاده از بیس‌فسفونات، با کاهش خطر متاستاز استخوان همراه بودند (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 0.99؛ 0.03 = p؛ 11 مطالعه؛ 15005 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط بدون ناهمگونی قابل توجه). بیس‌فسفونات‌ها منفعت بقای کلی را با داده‌های زمان تا رخداد ارائه کردند (HR: 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 0.99؛ 0.04 = p؛ 9 مطالعه؛ 13949 زن؛ شواهد با کیفیت بالا با شواهدی از ناهمگونی). تجزیه‌و‌تحلیل زیر گروه بر اساس وضعیت یائسگی، منفعت بقا را با بیس‌فسفونات‌ها در زنان یائسه نشان داد (HR: 0.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.66 تا 0.90؛ 0.001 = p؛ 4 مطالعه؛ 6048 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون شواهدی از ناهمگونی) اما منفعت بقا را در زنان قبل از یائسگی نشان نداد (HR: 1.03؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.86 تا 1.22؛ 0.78 = p؛ 2 مطالعه؛ 3501 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی). شواهدی مبنی بر عدم تأثیر بیس‌فسفونات‌ها بر بقا بدون بیماری وجود داشت (HR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.02؛ 0.13 = p؛ 7 مطالعه؛ 12578 زن؛ شواهد با کیفیت بالا با وجود ناهمگونی قابل توجه). اما تجزیه‌و‌تحلیل‌های زیر گروه منفعت بقای بدون بیماری را با بیس‌فسفونات‌ها فقط در زنان بعد از یائسگی نشان داد (HR: 0.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.74 تا 0.91؛ 0.001 > P؛ 7 مطالعه؛ 8314 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی). بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما / عدم استفاده از بیس‌فسفونات‌ها، بروز شکستگی را به میزان قابل توجهی کاهش ندادند (RR: 0.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 1.08؛ 0.13 = P؛ 6 مطالعه؛ 7602 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل فواصل اطمینان گسترده). ما انتظار انتشار نتایج بقای کلی کامل و بقای بدون بیماری را در کارآزمایی‌های مربوط به دونوسوماب داریم. در زنان مبتلا به ABC بدون وجود متاستاز‌های استخوانی بالینی مشهود، مدرکی وجود نداشت که اثر بیس‌فسفونات‌ها را بر متاستاز‌های استخوانی (RR: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 1.43؛ 0.86 = P؛ 3 مطالعه؛ 330 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط بدون ناهمگونی) یا بر بقای کلی (RR: 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.09؛ 0.28 = P؛ 3 مطالعه؛ 330 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی) در مقایسه با دارونما / بدون بیس‌فسفونات‌ها نشان دهد، هر چند که فواصل اطمینان گسترده بود. مطالعه ما روندی را به سوی دوره زمانی طولانی‌شده بدون یک SRE با بیس‌فسفونات در مقایسه با دارونما گزارش کرد (شواهد با کیفیت پائین). یک مطالعه کیفیت زندگی را گزارش کرد و در نمرات بین بیس‌فسفونات و دارونما تفاوت بارزی وجود نداشت (شواهد با کیفیت متوسط). در زنان مبتلا به BCBM، بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما / بدون بیس‌فسفونات‌ها، خطر SRE را تا 14% کاهش دادند (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 0.95؛ 0.003 = P؛ 9 مطالعه؛ 2810 زن؛ شواهد با کیفیت بالا با شواهدی از ناهمگونی). این منفعت در هنگام تجویز بیس‌فسفونات‌های داخل وریدی یا خوراکی در مقابل دارونما همچنان ادامه داشت. بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما / بدون بیس‌فسفونات میانه زمانی SRE را با نسبت میانه 1.43 به تاخیر انداختند (95% فاصله اطمینان (CI): 1.29 تا 1.58؛ 0.00001 > P؛ 9 مطالعه؛ 2891 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی) و درد استخوان را کاهش دادند (در 6 مطالعه از 11 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). به‌نظر نمی‌رسد که درمان با بیس‌فسفونات‌ها بر بقای کلی تاثیر بگذارد (RR: 1.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 1.11؛ 0.85 = P؛ 7 مطالعه؛ 1935 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط با ناهمگونی قابل توجه). نمرات کیفیت زندگی با بیس‌فسفونات‌ها نسبت به دارونما در نقاط زمانی قابل مقایسه کمی بهتر بود (در 3 مطالعه از 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) هر چند که نمرات در طول مطالعات کاهش یافت. دونوسوماب خطر پیشرفت SRE را در مقایسه با بیس‌فسفونات‌ها تا 22% کاهش داد (RR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72 تا 0.85؛ 0.001 > P؛ 3 مطالعه؛ 2345 زن). یک مطالعه داده‌های مربوط به بقای کلی را گزارش کرد و هیچ تفاوتی از نظر بقا بین دونوسوماب و بیس‌فسفونات مشاهده نشد. سمیت گزارش‌شده در همه مطالعات به‌طور کلی خفیف بود. استئونکروز (Osteonecrosis) فک بسیار نادر بود، و کمتر از 0.5% در شرایط ادجوانت (adjuvant) رخ داد (شواهد با کیفیت بالا). نتیجه‌گیری‌های نویسندگان در زنان مبتلا به EBC، بیس‌فسفونات‌ها خطر متاستاز‌های استخوانی را کاهش می‌دهند و در مقایسه با دارونما یا بدون بیس‌فسفونات، منفعت بقای کلی را فراهم می‌کنند. شواهد اولیه وجود دارند که نشان می‌دهند بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما یا بدون بیس‌فسفونات، منفعت بقای کلی و بقا بدون بیماری را فقط در زنان بعد از یائسگی فراهم می‌کنند. این یک زیرگروه برنامه‌ریزی نشده برای این کارآزمایی‌های اولیه بود، و ما منتظر اتمام کارآزمایی‌های بالینی جدید بزرگ برای ارزیابی منفعت برای زنان بعد از یائسگی هستیم. برای زنان مبتلا به BCBM، بیس‌فسفونات‌ها خطر پیشرفت SREها را کاهش می‌دهند، میانه زمان SRE را به تاخیر می‌اندازند، و به نظر می‌رسد که درد استخوان را در مقایسه با دارونما یا بدون بیس‌فسفونات کاهش می‌دهد. خلاصه به زبان ساده بیس‌فسفونات‌ها و دونوسوماب در درمان سرطان پستان موضوع چیست؟ سرطان پستان ممکن است در استخوان‌ها گسترش یافته و عود کند. این کار ممکن است منجر به شکستگی، درد و کلسیم بالا در جریان خون شود (به عنوان عوارض جانبی شناخته شدند). دارو‌های پوکی استخوان ممکن است از این عوارض جلوگیری کنند و ممکن است از طریق کاهش رشد سرطان در استخوان به درمان سرطان کمک کنند. این دارو‌ها «بیس‌فسفونات‌ها» نامیده می‌شوند. نوع جدیدتر آن «دونوسوماب» نام دارد. بیس‌فسفونات‌ها یا دونوسوماب علاوه بر سایر درمان‌های دارویی سرطان ارائه می‌شوند. این داروها ممکن است همراه با شیمی‌درمانی، درمان اندوکرین (endocrine therapy)، یا پرتودرمانی ارائه شوند. سوالات مطالعه هدف بیس‌فسفونات‌ها و دونوسوماب بر اساس وضعیت سرطان پستان زنان متفاوت است. ما سه سوال اصلی پرسیدیم: .1 برای زنان مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه (EBC)، آیا بیس‌فسفونات‌ها یا دونوسوماب باعث کاهش خطر گسترش سرطان به استخوان می‌شوند؟ آیا افزودن این دارو به درمان‌های ضد سرطان به زنان اجازه می‌دهد که عمر طولانی داشته باشند (بهبود بقا)؟ .2 در زنان مبتلا به سرطان پیشرفته پستان که به‌نظر نمی‌رسد استخوان درگیر شده باشد(ABC) ، آیا بیس‌فسفونات‌ها باعث کاهش خطر گسترش سرطان به استخوان شده و بقا را بهبود می‌بخشند؟ آیا بیس‌فسفونات‌ها باعث کاهش عوارض جانبی و بهبود کیفیت زندگی خواهند شد؟ .3 در زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان که به استخوان گسترش یافته (BCBM)، آیا بیس‌فسفونات‌ها یا دونوسوماب می‌توانند باعث کاهش خطر عوارض جانبی شده، و کیفیت زندگی و بقا را بهبود ببخشند؟ نتایج مطالعه ما 44 مطالعه را با 37302 شرکت‌کننده یافتیم. ما مطالعات منتشر شده را تا سپتامبر 2016 انتخاب کردیم. نتایج مطالعه برای زنان مبتلا به سرطان پستان اولیه (EBC) درباره زنان مبتلا به EBC، ما 17 مطالعه را با 26129 شرکت‌کننده انتخاب کردیم. سلامت زنان حداقل به مدت 12 ماه پس از شروع مطالعه تحت نظارت قرار گرفت. برخی از مطالعات زنان را به مدت 10 سال تحت نظارت قرار دادند. این مطالعات انواع مختلف دارو‌های بیس‌فسفونات و دونوسوماب، و دوز‌های مختلف این دارو‌ها را مورد آزمایش قرار دادند. بعضی از مطالعات این دارو‌ها را با عدم درمان مقایسه کردند. برخی از مطالعات از دارو‌های خوراکی استفاده کردند. مطالعات دیگر این دارو را به‌صورت تزریق به داخل ورید یا زیر پوستی ارائه کردند. بیس‌فسفونات‌ها احتمالا خطر گسترش سرطان را به استخوان کاهش می‌دهند. بیس‌فسفونات‌ها بهبود بقا را نشان دادند؛ اما منفعت در کل گروه زنان کوچک بود. زنان بعد از یائسگی برای بهبود بقا و کاهش خطر عود سرطان از بیس‌فسفونات‌ها بهره‌مند می‌شوند. زنان پیش از یائسگی بقای بهبود یافته یا خطر کاهش یافته عود سرطان نداشتند. انجام مطالعات جدیدی که بتوانند بیس‌فسفونات‌ها را در وضعیت یائسگی زنان تست کنند، مورد انتظار هستند. ما در انتظار انتشار گزارش داده‌های مربوط به بقا و سایر پیامدهای مهم از کارآزمایی‌های مربوط به دونوسوماب هستیم. نتایج مطالعه برای زنان مبتلا به سرطان پیشرفته پستان (ABC) درباره زنان مبتلا به ABC که سرطان به استخوان آن‌ها گسترش نیافته، ما سه مطالعه را انتخاب کردیم که 330 شرکت‌کننده را به کار گرفتند. هر سه مطالعه، بیس‌فسفونات‌های خوراکی را با عدم درمان مقایسه کردند. بیس‌فسفونات‌ها خطر گسترش سرطان را به استخوان یا بهبود بقا را کاهش ندادند. اطلاعات بسیار کمی در مورد عوارض جانبی و کیفیت زندگی از فقط یک مطالعه در دسترس بود. نتایج مطالعه برای زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان که به استخوان گسترش یافته (BCBM) ما 24 مطالعه را درباره زنان مبتلا به BCBM انتخاب کردیم که 10853شرکت‌کننده را به کار گرفتند. سلامت آن‌ها به مدت حداقل 12 ماه تحت نظارت قرار گرفت. بعضی از زنان 24 ماه پیگیری شدند. اغلب مطالعات بیس‌فسفونات را در مقابل عدم دریافت دارو مقایسه کردند. بیس‌فسفونات‌ها عوارض جانبی (شکستگی و درد استخوان) را کاهش دادند. به نظر نمی‌رسد که بیس‌فسفونات‌ها طول عمر زنان را افزایش دهند. نمرات کیفیت زندگی برای زنان دریافت کننده بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با زنان مشابه بدون بیس‌فسفونات‌ها بهتر بود. سه مطالعه‌ای که این داده‌ها را گردآوری کردند، نشان دادند دونوسوماب در مقایسه با بیس‌فسفونات‌ها، خطر عوارض جانبی را کاهش داد. در یک مطالعه که داده‌ها را گردآوری کرد، منفعتی از بقای ناشی از دونوسوماب وجود نداشت. اثرات جانبی برای زنان با انواع سرطان پستان اثرات جانبی غیرمعمول و خفیف بودند. خطر نادر آسیب به استخوان فک وجود داشت («استئونکروز فک» osteonecrosis of the jaw). کیفیت شواهد به‌طور کلی، کیفیت اکثر شواهد متوسط تا بالا بود. این بدان معنی است که ما نسبت به یافته‌ها کاملا مطمئن هستیم. }, URL = {http://cochrane.ir/article-1-1667-fa.html}, eprint = {http://cochrane.ir/article-1-1667-fa.}, journal = {2}, doi = {10.1002/14651858.CD003474.pub4}, year = {2017} }