TY - JOUR JF - cochrane JO - 3 VL - 2017 IS - 0 PY - 2017 Y1 - 2017/1/01 TI - Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease TT - مهارکننده‌‌های فسفودی‌‌استراز 4 در درمان بیماری مزمن انسدادی ریه N2 - پیشینه بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) با بروز سرفه (cough)، تولید خلط (sputum production) یا دیس‌پنه (dyspnoea) و کاهش کارکرد ریه، کیفیت زندگی و امید به زندگی ارتباط دارد. جدا از توقف استعمال سیگار، هیچ روش درمانی‌ای که از سرعت کاهش کاکرد ریه بکاهد؛ وجود ندارد. روفلومیلاست (Roflumilast) و سیلومیلاست (cilomilast) مهار‌کننده‌های فسفودی‌استراز 4 (PDE4) خوراکی‌ هستند‌ که برای کاهش التهاب راه هوایی و تنگی برونش (bronchoconstriction) ناشی از COPD توصیه می‌شوند. این مرور نسخه به‌روز‌شده از مرور کاکرین است که برای اولین بار در سال 2011 منتشر و در سال 2013 به‌روزرسانی شد. اهداف ارزیابی سودمندی و ایمنی مهارکننده‌های PDE4 خوراکی در مدیریت COPD پایدار (stable). روش های جستجو ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCT) موجود در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های راه‌های هوایی کاکرین را شناسایی کردیم (تاریخ آخرین جست‌وجو: اکتبر 2016). ما سایر کارآزمایی‌ها را از پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی مبتنی بر وب (web-based)، به‌دست آوردیم. معیارهای انتخاب ما در صورتی RCTها را وارد مرور کردیم که به مقایسه مهارکننده‌های PDE4 خوراکی با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به COPD پرداخته بودند. مطالعاتی که از درمان استاندارد COPD به‌صورت تواما (co-administration) استفاده کرده بودند نیز، وارد مرور شدند. گردآوری و تحلیل داده‌ها یک نویسنده مرور به استخراج داده‌ها و نویسنده دوم به بررسی داده‌ها پرداختند. ما داده‌های تجمیع‌شده را در Review Manager به‌صورت میانگین اختلافات (MD)، میانگین اختلافات استاندارد شده (SMD) یا نسبت‌ شانس (OR) گزارش کردیم. ما نسبت‌های شانس را ذیل «جدول خلاصه یافته‌ها» به اثرات مطلق درمان (absolute treatment effects) تبدیل کردیم. نتایج اصلی 34 RCT جداگانه که به مطالعه روفلومیلاست (20 کارآزمایی با 17627 مشارکت‌کننده) یا سیلومیلاست (14 کارآزمایی با 6457 مشارکت‌کننده) پرداخته بودند، با معیارهای ورود انطباق داشتند. طول دوره مطالعات از 6 هفته تا یک سال متغیر بود. این مطالعات روی افرادی از مراکز مطالعاتی بین‌المللی سراسر دنیا که مبتلا به COPD خفیف تا بسیار شدید بوده (طرح جهانی برای بیماری مزمن انسدادی ریه (GOLD) درجه II-IV) و میانگین سنی آن‌ها 64 سال بود، انجام شده بودند. ما کیفیت روش‌شناسی 34 کارآزمایی منتشرشده و منتشرنشده را در کل در سطح قابل‌ قبولی ارزیابی کردیم. میان درمان با مهارکننده PDE4 و بهبود معنی‌دار در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) در طول دوره اجرای کارآزمایی در مقایسه با دارونما رابطه وجود داشت (MD: 51.53 میلی‌لیتر، 95% فاصله اطمینان (CI): 43.17 تا 59.90؛ 27 کارآزمایی با 20585 مشارکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل سطوح متوسطی از ناهمگونی و خطر سوگیری گزارش‌دهی). بهبودی‌های اندکی در کیفیت زندگی (پرسشنامه تنفسی سنت جورج (SGRQ)؛ (MD: 1.06 - واحد؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.68 - تا 0.43 - ؛ 11 کارآزمایی با 7645 مشارکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل سطوح متوسطی از ناهمگونی و خطر سوگیری گزارش‌دهی) و علائم مرتبط به COPD وجود داشتند؛ اما هیچ‌گونه تغییر معنی‌داری در تحمل ورزش (exercise tolerance) وجود نداشت. میان درمان با PDE4 و کاهش در احتمال حملات COPD رابطه وجود داشت (OR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 0.83؛ 23 کارآزمایی با 19948 مشارکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). از هر 100 نفری که با PDE4 درمان شدند، 5 نفر بیشتر در طول دوره مطالعه در مقایسه با دارونما از حمله مصون ماندند (تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول پیامد مثبت اضافی (NNTB: 20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 16 تا 26). تعداد افراد کمتری در گروه‌های درمان در مقایسه با گروه‌های کنترل، دچار عوارض جانبی غیر جدی به‌ویژه طیفی از علائم گوارشی (از جمله اسهال، حالت تهوع، استفراغ یا دیس‌پپسی (dyspepsia)) شدند. از هر 100 نفری که با PDE4 درمان شدند، 7 نفر بیشتر در طول دوره مطالعه در مقایسه با دارونما مبتلا به اسهال شدند (تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول پیامد منفی اضافی (NNTH: 15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 13 تا 17). میان استفاده از روفلومیلاست به‌طور خاص و کاهش وزن در طول دوره اجرای کارآزمایی و افزایش بی‌خوابی (insomnia) و علائم افسردگی (depressive mood symptoms) رابطه وجود داشت. هیچ اثر معنی‌داری از درمان روی بروز عوارض جانبی غیر کشنده (OR: 0.99؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 1.07) یا مرگ‌ومیر (OR: 0.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.23) وجود نداشت؛ اگرچه مرگ‌ومیر در طول اجرای کارآزمایی‌ها یک رویداد نادر بود. احتمال انصراف از ادامه همکاری در کارآزمایی در مشارکت‌کنندگانی که با PDE4 درمان شده بودند، به دلیل بروز عوارض جانبی بیشتر بود؛ به‌طور متوسط 14% از مشارکت‌کنندگان در گروه‌های درمان در مقایسه با 8% از مشارکت‌کنندگان گروه کنترل از ادامه همکاری در کارآزمایی انصراف دادند. نتیجه‌گیری‌های نویسندگان در افراد مبتلا به COPD، مهارکننده‌های PDE4 نسبت به دارونما در بهبود کارکرد ریه و کاهش احتمال حملات مزیت دارند؛ با وجود این، آن‌ها دارای اثر کوچکی روی کیفیت زندگی یا علائم بیماری هستند. اثرات جانبی گوارشی و کاهش وزن در نتیجه استفاده از این مهارکننده‌ها شایع بودند، و داده‌های ایمنی ارائه‌شده به اداره غذا و دارو آمریکا (FDA) موجب نگرانی‌هایی مبنی بر ایجاد عوارض جانبی روانی به دنبال استفاده ار روفلومیلاست بوده است. یافته‌های به‌دست آمده از این مرور به‌طور محتاطانه‌ای از استفاده از مهارکننده‌های PDE4 در افراد مبتلا به COPD حمایت می‌کند. این مهار‌کننده‌ها علی‌رغم مدیریت بهینه COPD، ممکن است در بهترین حالت ممکن به‌عنوان درمان اضافی (add-on therapy) در زیرگروهی از افراد مبتلا به علائم یا حملات پایدار (persistent) استفاده شوند که با گایدلاین‌های GOLD 2017 مطابقت می‌کند. برای تعیین این‌که آیا مهارکننده‌های PDE4 کاهش FEV1، بستری در بیمارستان یا مرگ‌ومیر در افراد مبتلا به COPD را تعدیل می‌کنند یا خیر، به انجام کارآزمایی‌های بلندمدت‌تر نیاز است. خلاصه به زبان ساده مزایا و خطرات ناشی از مهارکننده‌های فسفودی‌استراز 4 در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) کدام‌ها هستند؟ پیشینه بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) یک وضعیت پیش‌رونده ریوی است که به دنبال آسیب ناشی از استنشاق مواد شیمیایی مضر به داخل ریه‌ها بروز کرده و عمدتا در میان افراد سیگاری دیده می‌شود. این مواد شیمیایی، آبشاری از واکنش‌های التهابی ایجاد می‌کند که به ساختارهای ریه آسیب زده؛ اما تولید موکوز در راه‌های هوایی را نیز افزایش می‌دهد. این فرآیندها منجر به بروز علائم متناوبی از تنگی نفس و کاهش ظرفیت بدن در انجام امور روزانه در افراد مبتلا می‌شود. به علاوه، افراد مبتلا به COPD در معرض خطر بیشتری از بروز حملات قرار دارند که در طول زمان به دفعات بیشتر و با شدت بیشتری رخ می‌دهند. افراد به لحاظ چگونگی تاثیرپذیری از COPD با یک‌دیگر تفاوت دارند. این تاثیرپذیری به‌طور نسبی به شدت بیماری و از سویی با تفاوت در واکنش افراد به داروها، تناسب اندام شخصی (individual's fitness) و وضعیت‌های موجود همراه (coexistent conditions) بستگی دارد. تنها راه پیشگیری از بروز آسیب‌های ریوی آتی در بیشتر افراد توقف استعمال سیگار است. به‌طور کلی هدف از داروهایی که برای مدیریت COPD تجویز می‌شوند، بهبود علائم بیماری، کاهش حملات یا هر دو است. در مراحل اولیه، داروهای برونکودیلاتور (bronchodilator medicines) کمک‌کننده هستند؛ زیرا این داروها ماهیچه‌های کوچک موجود در راه‌ هوایی را شل (relax) کرده و اجازه می‌دهند که هوا با آزادی بیشتری در داخل و خارج از ریه‌ها گردش کند. برخی عوامل با دامنه اثر بلندمدت (long-acting agents) ممکن است تعداد حملات را کاهش دهند. افشانه‌های تنفسی حاوی استروئید (Steroid-containing inhalers) ممکن است به‌طور خاص برای رفع التهاب ریه‌ها و بنابراین کاهش نسبی تعداد حملات به درمان‌ها اضافه شوند. مهارکننده‌های فسفودی‌استراز 4 (PDE4) طبقه جدیدی از داروهایی هستند که برای بهبود COPD به بازار عرضه شده‌اند. این داروها حاوی برونکودیلاتور و اثرات ضد التهابی هستند. به علاوه، 2 دارویی که اخیرا در دسترس هستند؛ روفلومیلاست و سیلومیلاست به‌صورت قرص استفاده می‌شوند. ما در این مرور به گردآوری، تجمیع و تحلیل کارآزمایی‌های موجود برای تعریف مزایا و خطر‌های حاصل از استفاده از مهارکننده‌های PDE4 در افراد مبتلا به COPD پرداختیم. ویژگی‌های مطالعه ما 34 کارآزمایی کامل‌شده را شامل 24084 بزرگسال که نتایج آن‌ها تا اکتبر 2016 گزارش شده بودند، به دست آوردیم. این کارآزمایی‌ها عمدتا شامل کارآزمایی‌هایی بودند که روی افراد با بیماری متوسط تا بسیار شدید انجام شده بودند. این افراد استفاده از سایر داروهای رایج (regular) COPD را متوقف کرده بودند. با وجود این، 7 کارآزمایی وجود داشت که در آن استمرار استفاده از داروهای معمول COPD مجاز بود. طول مدت زمان اجرای کارآزمایی‌ها از 6 تا 52 هفته متغیر بوده و متوسط سن مشارکت‌کنندگان 64 سال بود. تمام کارآزمایی‌ها توسط تولیدکنندگان مهارکننده‌های PDE4 حمایت مالی شده بودند. نتایج اصلی این داروها در مقایسه با دارونما (placebo)، منجر به بهبودی کوچکی در سنجه‌های مربوط به کارکرد ریه و کاهش احتمال حمله COPD می‌شوند. بر مبنای این نتایج، ما انتظار داشتیم از هر 100 نفری که به‌طور روزانه در طول یک سال از مهارکننده‌های PDE4 استفاده کرده بودند، 28 نفر دچار حداقل یک حمله شوند که 5 مورد کمتر از آن‌هایی است که هیچ‌یک از این داروها را دریافت نکردند. با وجود این، افراد گزارش کرده بودند که این داروها، فقط یک اثر کوچک بر سطوح تنگی نفس (breathlessness) و کیفیت زندگی داشتند. به‌علاوه، حدود 5% تا 10% از افراد در کارآزمایی‌ها که روفلومیلاست یا سیلومیلاست دریافت کرده بودند، بروز عوارض جانبی را از جمله اسهال (diarrhoea)، حالت تهوع (nausea) و استفراغ (vomiting) گزارش کرده بودند. ما انتظار داشتیم از هر 100 نفری که به‌طور روزانه به مدت یک سال از مهارکننده‌های PDE4 استفاده کرده بودند، 11 نفر دچار اسهال شده شوند که 7 مورد بیشتر از افرادی است که این داروها را دریافت نکرده بودند. همچنین یک افزایش 2 تا 3 برابری در خطر بروز حالت خواب یا اختلال خلق (mood disturbance) در افراد استفاده‌کننده از روفلومیلاست 500 میکروگرمی وجود داشت؛ اگرچه در مجموع تعداد کل رویدادهای گزارش‌شده همواره کوچک بود. هیچ اثری روی نرخ‌های بستری در بیمارستان و مرگ وجود نداشت. صرف‌ نظر از شدت COPD، یا اینکه از سایر داروهای COPD استفاده می‌شود یا خیر، اثرات مشابه بودند. کیفیت شواهد مطالعات در کل به خوبی طراحی شده بودند؛ زیرا افراد نمی‌دانستند کدام‌یک از روش درمان جدید یا دارونما را دریافت کرده بودند. در مجموع ما کیفیت شواهد را متوسط تا بالا ارزیابی کردیم. اینکه نتایج مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های منتشرشده در ژورنال‌های شرکت‌های دارویی نشان‌دهنده مزیت قابل‌توجه‌تری از این داروها نسبت به مواردی هستند که منتشر نشده بودند، جای نگرانی وجود دارد. بنابراین، این ادعا بستگی به این دارد که داده‌های منتشر‌نشده در دسترس قرار گرفته و به‌روز شوند. داده‌های مربوط به اثرات جانبی روانی (psychiatric adverse effects) منتشر نشده باقی می‌مانند. انجام کارآزمایی‌های بلندمدت‌تر برای دستیابی به برآورد دقیق‌تر از مزایا و ایمنی این داروها در طول زمان شامل اثر آن‌ها روی کاهش سرعت پیشرفت بیماری COPD ضروری هستند. SP - 0 EP - 0 AU - Jimmy Chong, AU - Bonnie Leung, AU - Phillippa Poole, AD - UR - http://cochrane.ir/article-1-1612-fa.html DO - 10.1002/14651858.CD002309.pub5 ER -