سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) با جهش مثبت (M+) گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) یک زیرگروه مهم از سرطان‌های ریه است که ۱۰ تا ۱۵ درصد تومورهای غیراسکواموس را تشکیل می‌دهد. این زیرگروه در زنان نسبت به مردان شایع‌تر است و ارتباط کمتری با سیگار دارد.

ارزیابی اثربخشی بالینی درمان‌های EGFR تک‌‐عاملی یا ترکیبی مورد استفاده به‌ عنوان درمان خط اول در افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC پیشرفته موضعی یا متاستاتیک در مقایسه با دیگر عوامل شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک (cytotoxic chemotherapy; CTX) که به‌تنهایی یا به‌صورت ترکیبی به‌کار می‌روند، یا در مقایسه با بهترین مراقبت حمایتی (best supportive care; BSC). پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری. پیامدهای ثانویه شامل نرخ پاسخ به درمان، تسکین نشانه‌های بیماری، سمیّت، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بودند.

جست‌وجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL (شماره ۷، سال ۲۰۲۰)؛ MEDLINE (۱۹۴۶ تا ۲۷ام جولای ۲۰۲۰)؛ Embase (۱۹۸۰ تا ۲۷ام جولای ۲۰۲۰)، و ISI Web of Science (۱۸۹۹ تا ۲۷ام جولای ۲۰۲۰) انجام دادیم. هم‌چنین چکیده مقالات کنفرانس‌های American Society for Clinical Oncology و European Society for Medical Oncology (جولای ۲۰۲۰)؛ ارائه‌های گروه مروری شواهد برای موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE)؛ و فهرست منابع مقالات بازیابی‌شده را جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده گروه‐موازی که عوامل متمرکز بر EGFR (به‌تنهایی یا در ترکیب با عوامل سیتوتوکسیک یا BSC) را با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک (تکی یا دو‐تایی) یا BSC در بیماران شیمی‌درمانی‐نشده مبتلا به EGFR M+ NSCLC پیشرفته موضعی یا متاستاتیک (مرحله IIIB یا IV) مقایسه کردند که فقط تحت شیمی‌درمانی (chemotherapy‐naive) قرار داشتند و برای دریافت درمان علاج‌بخش (curative) مناسب نبودند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مقالات را شناسایی و داده‌ها را استخراج کردند و ارزیابی «خطر سوگیری (bias)» را انجام دادند. متاآنالیزها را با استفاده از مدل اثر‐ثابت انجام دادیم، مگر در صورتی که ناهمگونی اساسی وجود داشت، که در این حالت تجزیه‌وتحلیل اثرات‐تصادفی را به‌ عنوان تجزیه‌وتحلیل حساسیت نیز انجام دادیم.

بیست‌‐دو کارآزمایی با معیارهای ورود مطابقت داشتند. ده مورد از آنها منحصرا افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC را به کار گرفتند؛ بقیه کارآزمایی‌ها شامل جمعیت مختلطی از بیماران بوده و نتایج مربوط به افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC را به‌ عنوان تجزیه‌وتحلیل زیر‐گروه گزارش کردند. تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به تومورهای EGFR M+ در مجموع ۳۰۲۳ نفر بودند، که تقریبا ۲۵۶۳ نفر از آنها منشاء آسیایی داشتند.

داده‌های مربوط به بقای کلی (overall survival; OS) نشان دادند که نتایج بین کارآزمایی‌های وارد شده که درمان‌های EGFR‐محور را در مقابل شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک یا دارونما (placebo) مقایسه کردند، هم‌سو و سازگار نبودند.

ارلوتینیب (erlotinib) در هشت کارآزمایی، جفیتینیب (gefitinib) در نه کارآزمایی، آفاتینیب (afatinib) در دو کارآزمایی، ستوکسیماب (cetuximab) در دو کارآزمایی، و ایکوتینیب (icotinib) در یک کارآزمایی استفاده شدند. یافته‌های FASTACT ۲ مزیت بالینی مداخله را برای OS در شرکت‌کنندگان درمان‌شده با ارلوتینیب به‌علاوه شیمی‌درمانی‌ سیتوتوکسیک در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک به‌تنهایی نشان داد، همانطور که کارآزمایی Han ۲۰۱۷ مزیت جفیتینیب را به‌علاوه شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک نشان داده بود، اما هر دوی این نتایج مبتنی بر تعداد کمی از شرکت‌کنندگان بودند (به ترتیب؛ n = ۹۷ و n = ۱۲۲).

برای بقای بدون پیشرفت (progression‐free survival; PFS)، یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از چهار کارآزمایی شواهدی را حاکی از مزیت بالینی ارلوتینیب در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک نشان داد (نسبت خطر (HR): ۰,۳۱؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۲۵ تا ۰.۳۹؛ ۵۸۳ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از دو کارآزمایی انجام‌شده روی جفیتینیب در برابر پاکلیتاکسل (paclitaxel) به‌علاوه کربوپلاتین (carboplatin) شواهدی را حاکی از مزیت بالینی آن برای PFS نشان داد (HR: ۰.۳۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۲ تا ۰.۴۸؛ ۴۹۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، و یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از دو کارآزمایی انجام‌شده روی جفیتینیب در برابر پمترکسد (pemetrexed) به‌علاوه کربوپلاتین با حفظ پمترکسد نیز شواهدی را حاکی از مزیت بالینی جفیتینیب برای PFS نشان داد (HR: ۰.۵۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۶ تا ۰.۷۴؛ ۳۷۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از دو کارآزمایی شواهدی را حاکی از مزیت بالینی مداخله برای PFS در مقایسه با شیمی‌درمانی نشان داد (HR: ۰.۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۴ تا ۰.۵۳؛ ۷۰۹ شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). همه کارآزمایی‌ها، به جز یک مورد کوچک، بهبودی متناظری را در میزان پاسخ به درمان با مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) در مقایسه با شیمی‌درمانی نشان دادند.

عوارض جانبی درجه ۳/۴ گزارش‌شده و مرتبط با تک‐درمانی (monotherapy) با آفاتینیب، ارلوتینیب، جفیتینیب و ایکوتینیب عبارت بودند از راش و اسهال. سرکوب مغز استخوان (myelosuppression) در بازوهای شیمی‌درمانی به‌طور هم‌سو و سازگار بدتر شدند؛ خستگی و بی‌اشتهایی نیز با برخی از شیمی‌درمانی‌ها مرتبط بودند.

هفت کارآزمایی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و بهبود نشانه‌های بیماری را با استفاده از روش‌شناسی‌های مختلف گزارش کردند. برای هر یک از داروهای ارلوتینیب، جفیتینیب و آفاتینیب در مقایسه با شیمی‌درمانی، دو کارآزمایی بهبودی را برای TKI در یک یا چند شاخص نشان دادند.

کیفیت شواهد برای مقایسه‌های ارلوتینیب و جفیتینیب با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک و برای مقایسه آفاتینیب با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک در سطح بالایی قرار داشت.

ارلوتینیب، جفیتینیب، آفاتینیب و ایکوتینیب همگی عوامل فعالی برای بیماران مبتلا به EGFR M+ NSCLC هستند، و افزایش میزان پاسخ تومور و PFS طولانی‌شده را در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک نشان می‌دهند. تاثیر سودمندی را از TKI در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک از نظر عوارض جانبی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یافتیم. ما شواهد محدودی را برای نشان دادن افزایش OS با TKI در مقایسه با شیمی‌درمانی استاندارد پیدا کردیم، اما اکثر کارآزمایی‌های وارد شده به شرکت‌کنندگان اجازه دادند در صورت پیشرفت بیماری درمان خود را تغییر دهند، که این موضوع تاثیر درمان را در تجزیه‌وتحلیل OS دچار مخدوش‌شدگی خواهد کرد. استفاده از تک‌عامل TKI هم‌چنان استاندارد مراقبتی است و مزیت ترکیب TKI و شیمی‌درمانی هنوز هم نامشخص باقی مانده است، زیرا شواهد مبتنی بر تعداد کمی از بیماران است. شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک در بیماران مبتلا به EGFR M+ NSCLC نسبت به ارلوتینیب، جفیتینیب، آفاتینیب یا ایکوتینیب کمتر موثر بوده و با سمیّت بیشتری همراه است. هیچ داده‌ای وجود ندارد که از درمان با آنتی‌بادی مونوکلونال حمایت کند. ایکوتینیب در خارج از چین در دسترس نیست.

این یک نسخه به‌روز‌شده از مطالعه مروری کاکرین است که پیش از این در سال ۲۰۱۸ منتشر شد.

میزان بروز تشنج‌ها پس از جراحی کرانیوتومی سوپراتنتوریال برای پاتولوژی غیر‐تروماتیک بین ۱۵% تا ۲۰% تخمین زده شده است؛ با این‌حال، خطر ابتلا به تشنج از ۳% تا ۹۲% در طول یک دوره ۵ ساله متغیر است. تشنج‌های پس از جراحی می‌توانند باعث تسریع در پیشرفت صرع شوند؛ تشنج‌ها اکثرا طی اولین ماه پس از جراحی کرانیال رخ می‌دهد. تجویز داروهای ضد‐صرع (antiepileptic drugs; AEDs) قبل یا پس از جراحی به منظور پیشگیری از بروز تشنج‌ها به دنبال جراحی کرانیال، در تعدادی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) بررسی شده است.

تعیین اثربخشی و ایمنی AEDها هنگام استفاده به‌عنوان داروی پیشگیری کننده در افرادی که تحت کرانیوتومی قرار می‌گیرند و بررسی اینکه کدام یک از AEDها بیشترین تاثیر را دارند.

برای آخرین به‌روز‌رسانی، پایگاه‌های اطلاعاتی زیر را در ۲۹ سپتامبر ۲۰۱۹ جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Clinical Trails.gov؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت. ما هیچ‌گونه محدودیتی زبانی را اعمال نکردیم.

RCTهایی را از افراد بدون سابقه قبلی صرع وارد کردیم که به دلایل درمانی یا تشخیصی تحت کرانیوتومی قرار گرفتند. کارآزمایی‌هایی را با روش‌های مناسب تصادفی‌سازی و پنهان‌سازی وارد کردیم؛ اینها می‌توانستند کارآزمایی‌های موازی کورسازی‌شده یا کورسازی‌نشده باشند. ما حداقل دوره درمان را تعیین نکردیم، و کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که از داروهای فعال یا دارونما (placebo) به عنوان گروه کنترل استفاده کردند.

سه نویسنده مرور (JW, JG, YD) به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود انتخاب کردند، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. تمامی اختلاف‌نظرها را از طریق گفت‌وگو، حل‌و‌فصل کردیم. پیامدهای بررسی‌شده شامل تعدادی از شرکت‌کنندگان بود که دچار تشنج شدند (زودهنگام (که طی هفته اول پس از کرانیوتومی اتفاق می‌افتد)، و دیرهنگام (پس از هفته اول به دنبال کرانیوتومی اتفاق می‌افتد))، تعداد مرگ‌ومیرها و تعداد افرادی که دچار ناتوانی و عوارض جانبی شدند. به دلیل ماهیت ناهمگون کارآزمایی‌ها، داده‌های مربوط به کارآزمایی‌های وارد شده را در یک متاآنالیز وارد نکردیم؛ یافته‌های این مطالعه مروری را به‌صورت روایت‌گونه (narrative) ارائه دادیم. مقایسه‌های بصری پیامدها در نمودارهای انباشت (forest plot) نشان داده می‌شوند.

ما ۱۰ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (N = ۱۸۱۵) را وارد کردیم، که بین سال‌های ۱۹۸۳ و ۲۰۱۵ منتشر شدند. سه کارآزمایی یک AED تکی (فنی‌توئین) را با دارونما یا عدم درمان مقایسه کردند. یک کارآزمایی سه‐بازویی، ۲ نوع از AEDها (فنی‌توئین، کاربامازپین) را با عدم درمان مقایسه کرد. دومین کارآزمایی سه‐بازویی، AEDهای فنی‌توئین و فنوباربیتال را با عدم درمان مقایسه کرد. از این پنج کارآزمایی که AEDها را با دارونما یا عدم درمان مقایسه کردند، دو کارآزمایی مزیت آماری معنی‌داری را برای درمان AED در مقایسه با گروه کنترل برای بروز زودرس تشنج گزارش دادند؛ سایر مقایسه‌ها تفاوت واضح یا معنی‌داری را از نظر آماری بین AEDها و گروه کنترل نشان ندادند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها که مقایسه‌های سر‐به‐‌سر AEDها (فنی‌توئین در مقابل سدیم ‌والپروات، فنی‌توئین در مقابل فنوباربیتال، لوتیراستام در مقابل فنی‌توئین، زونیسامید در مقابل فنوباربیتال) بودند، تفاوت‌های آماری معنی‌داری را بین درمان‌ها برای بروز زودهنگام یا دیرهنگام تشنج نشان ندادند.

فقط پنج کارآزمایی بروز مرگ‌ومیر را گزارش دادند. یک کارآزمایی، تعداد کمتری را از مرگ‌ومیرها در گروه‌های کاربامازپین و عدم درمان در مقایسه با گروه فنی‌توئین پس از ۲۴ ماه درمان، و نه پس از ۶ ماه درمان، گزارش کرد که از نظر آماری معنی‌دار بود. بروز عوارض جانبی درمان به‌طور ضعیفی گزارش شدند؛ با این‌ حال، سه کارآزمایی نشان دادند که عوارض جانبی بیشتری با فنی‌توئین در مقایسه با والپروات، دارونما، یا عدم درمان، رخ دادند که قابل توجه بودند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها نتایج مربوط به پیامدهای عملکردی را مانند ناتوانی گزارش نکردند.

به دلیل مسائل روش‌شناسی و تنوع مقایسه‌های انجام شده در این کارآزمایی‌ها، شواهد را برای تمامی پیامدهای گزارش شده با قطعیت پائین در نظر گرفتیم.

شواهدی محدود و با قطعیت پائین وجود دارد که نشان می‌دهد تجویز درمان AED به‌صورت پیشگیرانه، در پیشگیری از بروز تشنج‌ها (زودهنگام یا دیرهنگام) پس از کرانیوتومی، هم مؤثر است و هم مؤثر نیست. پایه شواهد موجود به دلیل روش‌شناسی‌های مختلف به‌کار گرفته‌شده در کارآزمایی‌ها و وجود ناسازگاری‌ها در گزارش‌دهی پیامدها از جمله مرگ‌ومیرها و عوارض جانبی، محدود است. شواهد بیشتری از کارآزمایی‌های جدید و با کیفیت خوب، برای ارزیابی اثربخشی بالینی درمان پیشگیرانه AED در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، یا سایر AEDها در پیشگیری از تشنج‌های پس از کرانیوتومی در این گروه منتخب از بیماران، مورد نیاز است.