این مرور یکی از مجموعه مرورهای صورت گرفته روی داروهایی است که برای درمان فیبرومیالژی (fibromyalgia) مورد استفاده قرار می‌گیرند. فیبرومیالژی یک وضعیت مزمن است که از نظر بالینی به خوبی شناخته شده و اتیولوژی (aetiology) ناشناخته‌ای دارد و با درد مزمن و گسترده که اغلب همراه با اختلالات خواب و خستگی همراه است، مشخص می‌شود. وضعیت مذکور تقریبا ۲% از جمعیت عمومی ‌را تحت تاثیر قرار می‌دهد. تا ۷۰% از بیماران مبتلا به فیبرومیالژی معیارهای یک اختلال افسردگی یا اضطراب را نشان می‌دهند. افراد اغلب سطوح بالایی را از ناتوانی و کیفیت زندگی ضعیف مرتبط با سلامت گزارش می‌کنند. درمان‌های دارویی بر کاهش نشانه‌های کلیدی و ناتوانی، و بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت تمرکز دارند. آنتی‌سایکوتیک‌ها ممکن است فیبرومیالژی و نشانه‌های سلامت روان مرتبط با آن را کاهش دهند.

ارزیابی اثربخشی، تحمل‌پذیری و بی‌خطری (safety) مصرف آنتی‌سایکوتیک‌ها در درمان فیبرومیالژی در بزرگسالان.

CENTRAL (سال ۲۰۱۶؛ شماره ۴)؛ MEDLINE و EMBASE را تا ۲۰ می ۲۰۱۶، همراه با فهرست منابع مقالات و مرورهای بازیابی شده، و دو پایگاه ثبت کارآزمایی بالینی را جست‌وجو کردیم. با نویسندگان کارآزمایی نیز تماس گرفتیم.

کارآزمایی‌های کنترل‌ شده را با حداقل طول دوره چهار هفته انتخاب کردیم که از هر نوع فرمولاسیونی از آنتی‌سایکوتیک‌ها برای درمان فیبرومیالژی در بزرگسالان استفاده کردند.

داده‌ها را از همه مطالعات وارد شده استخراج کرده و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم خطرات سوگیری (bias) مطالعه را ارزیابی کردند. اختلاف نظرات را از طریق بحث، حل‌و‌فصل کردیم. آنالیز را با استفاده از سه دسته از شواهد انجام دادیم. نخستین دسته از شواهد را از داده‌هایی به دست آوردیم که بهترین‌ استانداردهای اخیر را داشته و در معرض حداقل میزان خطر سوگیری قرار داشتند (پیامد معادل با کاهش قابل‌‌توجه در شدت درد، آنالیز قصد درمان (intention‐to‐treat) بدون توجه به موارد خروج از درمان، حضور حداقل ۲۰۰ شرکت‌کننده در گروه‌های مقایسه، طول دوره هشت تا ۱۲ هفته‌ای، طراحی موازی)؛ دومین دسته از شواهد، از داده‌هایی گرفته شدند که یک یا چند مورد از این معیارها را نداشته و آنها را دارای سطحی از خطر سوگیری در نظر گرفتیم، اما شرکت‏‌کنندگان کافی در گروه‌های مقایسه شرکت کردند؛ و سومین دسته از شواهد، از داده‌های حاصل از مطالعاتی با تعداد کمی از شرکت‌کنندگان به دست آمدند که به نظر می‌رسید احتمالا دارای سوگیری بوده یا از پیامدهایی با کاربرد بالینی محدود، یا هر دو، استفاده کردند. کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.

در کل تعداد چهار مطالعه را با ۲۹۶ شرکت‌کننده وارد کردیم.

سه مطالعه با ۲۰۶ شرکت‌کننده کوئتیاپین (quetiapine)، یک آنتی‌سایکوتیک آتیپکال (نسل دوم) را با دارونما (placebo) مقایسه کردند. یک مطالعه از طراحی متقاطع (cross‐over) و دو مطالعه از طراحی گروه موازی (parallel‐group) استفاده کردند. طول دوره مطالعه هشت یا ۱۲ هفته بود. کوئتیاپین در تمام مطالعات با دوز قبل از خواب میان ۵۰ و ۳۰۰ میلی‌گرم/روز استفاده شد. همه مطالعات دارای یک یا چند منبع سوگیری عمده بالقوه بودند که آنها را در کل در معرض خطر متوسط سوگیری ارزیابی کردیم. پیامدهای اولیه در این مرور عبارت بودند از تسکین درد به میزان ۵۰% یا بیشتر که توسط شرکت‌کننده گزارش شد، برداشت کلی بیمار از تغییر (PGIC) در حد بهبودی زیاد یا بسیار زیاد، خروج از درمان به دلیل بروز عوارض جانبی (تحمل‌پذیری) و بروز عوارض جانبی جدی (بی‌خطری (safety)).

شواهد دسته دوم نشان داد که کوئتیاپین از نظر آماری نسبت به دارونما در تعداد شرکت‌کنندگان با کاهش درد به میزان ۵۰% یا بیشتر برتری نداشت (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ مطالعه‌ای داده‌های مربوط به PGIC را گزارش نکرد. نسبت بیشتری از شرکت‌کنندگانی که کوئتیاپین مصرف کردند، کاهش درد را ۳۰% یا بیشتر گزارش کردند (تفاوت خطر (risk difference; RD): ۰,۱۲؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۰۰ تا ۰.۲۳؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان جهت حصول یک مزیت بیشتر (number needed to treat for an additional benefit; NNTB): ۸؛ ۹۵% CI؛ ۵ تا ۱۰۰) (شواهد با کیفیت بسیار پائین). نسبت بیشتری از شرکت‌کنندگانی که کوئتیاپین مصرف کردند، بهبودی مرتبط را از نظر بالینی در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در مقایسه با دارونما گزارش کردند (RD: ۰.۱۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۵ تا ۰.۳۱؛ NNTB: ۵؛ ۹۵% CI؛ ۳ تا ۲۰) (شواهد با کیفیت بسیار پائین). کوئتیاپین از نظر آماری در کاهش مشکلات خواب (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): ۰.۶۷‐؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۰‐ تا ۰.۲۳‐)، افسردگی (SMD: ‐۰.۳۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۴‐ تا ۰.۰۴‐) و اضطراب (SMD: ‐۰.۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۹‐ تا ۰.۱۱‐) برتر از دارونما بود (شواهد با کیفیت بسیار پائین). کوئتیاپین از نظر آماری در کاهش خطر خروج از مطالعه به دلیل فقدان اثربخشی برتر از دارونما ظاهر شد (RD: ‐۰.۱۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۳‐ تا ۰.۰۵‐) (شواهد با کیفیت بسیار پائین). تفاوتی با اهمیت آماری میان کوئتیاپین و دارونما از لحاظ نسبت شرکت‌کنندگانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند (تحمل‌پذیری) (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، از لحاظ فراوانی عوارض جانبی جدی (بی‌خطری) (شواهد با کیفیت بسیار پائین) و نسبت شرکت‌کنندگانی که سرگیجه و خواب‌آلودگی را به عنوان یک عارضه جانبی گزارش کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، وجود نداشت. در تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان گروه کوئتیاپین افزایش وزن قابل‌توجهی مشاهده شد (RD: ۰.۰۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۲ تا ۰.۱۵؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان جهت حصول یک آسیب بیشتر (number needed to treat for an additional harm; NNTH): ۱۲؛ ۹۵% CI؛ ۶ تا ۵۰) (شواهد با کیفیت بسیار پائین). به دلیل محدودیت‌های طراحی مطالعه، غیر مستقیم بودن (بیماران مبتلا به بیماری‌های عمده پزشکی و اختلالات روانی حذف شدند) و عدم دقت (کمتر از ۴۰۰ بیمار آنالیز شدند)، کیفیت شواهد را با سه سطح کاهش به رتبه بسیار پائین تنزل دادیم.

یک مطالعه طراحی موازی با ۹۰ شرکت‌کننده، کوئتیاپین (۵۰ تا ۳۰۰ میلی‌گرم/روز قابل انعطاف هنگام خواب) را با آمی‌تریپتیلین (amitriptyline) (۱۰ تا ۷۵ میلی‌گرم/روز انعطاف‌پذیر هنگام خواب) مقایسه کرد. این مطالعه دارای سه خطر عمده سوگیری بود و آن را به‌طور کلی در معرض خطر متوسط سوگیری قرار دادیم. به دلیل غیر مستقیم بودن (بیماران مبتلا به بیماری‌های عمده پزشکی و اختلالات روانی حذف شدند) و عدم دقت (کمتر از ۴۰۰ بیمار آنالیز شدند)، کیفیت شواهد را با دو سطح کاهش به رتبه پائین تنزل دادیم. شواهد دسته سوم نشان داد که هیچ تفاوتی با اهمیت آماری میان دو دارو وجود ندارد. بین هر دو دارو از نظر کاهش میانگین نمرات درد، خستگی، مشکلات خواب، افسردگی، اضطراب و محدودیت‌های کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و نسبت شرکت‌کنندگانی که سرگیجه، خواب‌آلودگی و افزایش وزن را به‌عنوان عارضه جانبی گزارش کردند، تفاوتی با اهمیت آماری وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین). در مقایسه با آمی‌تریپتیلین، شرکت‌کنندگان بیشتری به دلیل عوارض جانبی مطالعه را ترک کردند (شواهد با کیفیت پائین). بروز عارضه جانبی جدی گزارش نشد (شواهد با کیفیت پائین).

هیچ مطالعه‌ای را مرتبط با دیگر آنتی‌سایکوتیک‌ها به جز کوئتیاپین برای درمان فیبرومیالژی پیدا نکردیم.

شواهدی با کیفیت بسیار پائین نشان می‌دهد که کوئتیاپین ممکن است در یک کارآزمایی با دوره محدود (۴ تا ۱۲ هفته) برای کاهش درد، مشکلات خواب، افسردگی و اضطراب در بیماران فیبرومیالژی مبتلا به افسردگی اساسی در نظر گرفته شود. هنگام تصمیم‌گیری مشترک با بیمار، می‌بایست عوارض جانبی بالقوه مانند افزایش وزن در مقابل مزایای بالقوه آن متعادل شوند.

این مرور یکی از مجموعه مرورهای صورت گرفته روی داروهایی است که برای درمان فیبرومیالژیا (fibromyalgia) مورد استفاده قرار می‌گیرند. فیبرومیالژیا یک وضعیت مزمن است که از نظر بالینی به خوبی شناخته شده و اتیولوژی (aetiology) ناشناخته‌ای دارد و با درد مزمن و گسترده که اغلب همراه با اختلالات خواب و خستگی بوده و تقریبا ۲% از جمعیت عمومی را متاثر می‌کند، توصیف می‌شود. افراد اغلب سطوح بالایی را از ناتوانی و کیفیت زندگی ضعیف مرتبط با سلامت (health‐related quality of life; HRQoL) گزارش می‌کنند. دارو درمانی روی کاهش نشانه‌های کلیدی و ناتوانی، و نیز بهبود HRQoL تمرکز می‌کند. هزاران سال است که کانابیس (cannabis) برای کاهش درد و سایر نشانه‌های روان‌شناختی و سوماتیک (somatic) استفاده شده است.

ارزیابی اثربخشی، تحمل‌پذیری و ایمنی کانابینوئیدها (cannabinoids) برای درمان نشانه‌های فیبرومیالژیا در بزرگسالان.

ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE و EMBASE را تا اپریل ۲۰۱۶، همراه با فهرست منابع مقالات و مرورهای بازیابی ‌شده، سه پایگاه ثبت کارآزمایی بالینی را جست‌وجو کرده و با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده‌ای را با حداقل طول مدت چهار هفته انتخاب کردیم که از هر نوع فرمولاسیونی از محصولات کانابیس برای درمان بزرگسالان مبتلا به فیبرومیالژیا استفاده کرده بودند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها از تمامی مطالعات وارد شده پرداخته و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. اختلاف‌نظرها را از طریق مباحثه حل‌وفصل کردیم. تجزیه‌و‌تحلیل را با استفاده از سه دسته (tiers) از شواهد انجام دادیم. نخستین دسته از شواهد، از داده‌هایی به‌دست آمدند که بهترین‌ استانداردهای اخیر را داشته و در معرض حداقل میزان خطر سوگیری قرار داشتند (پیامد معادل با کاهش قابل‌توجه در شدت درد، آنالیز قصد درمان (intention‐ to‐treat) بدون توجه به موارد خروج از درمان؛ حداقل ۲۰۰ شرکت‌کننده در گروه‌های مقایسه، طول دوره هشت تا ۱۲ هفته‌ای، طراحی موازی)، دومین دسته از شواهد، از داده‌هایی به‌دست آمدند که یک یا چند مورد از این معیارها را نداشته و دارای سطحی از خطر سوگیری بودند، در عین حال تعداد کافی از شرکت‌کننده در گروه‌های مقایسه داشتند (یعنی داده‌های به دست آمده از حداقل ۲۰۰ شرکت‌کننده)، و سومین دسته از شواهد، از داده‌های حاصل از مطالعاتی با تعداد محدودی از شرکت‌کنندگان به دست آمدند که به نظر می‌رسید احتمالا دارای سوگیری بوده یا از پیامدهایی با کاربرد بالینی محدود، یا هر دو، استفاده کردند. شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

دو مطالعه را با ۷۲ شرکت‌کننده وارد مرور کردیم. در مجموع، هر دو مطالعه دارای سطح متوسطی از خطر سوگیری بودند. شواهد از میانگین داده‌های گروه (group mean data) و تجزیه‌و‌تحلیل کامل کننده (completer) به‌دست آمدند (در کل شواهد با کیفیت بسیار پائین). بر اساس رویکرد GRADE، کیفیت پیامدها را به دلیل غیر‐مستقیم بودن (indirectness)، عدم دقت (imprecision) و سوگیری گزارش‌دهی بالقوه، در سطح بسیار پائین ارزیابی کردیم.

پیامدهای اولیه در مرور ما عبارت بودند از تسکین درد به میزان ۵۰% یا بیشتر که توسط شرکت‌کننده گزارش شد، برداشت کلی بیمار از تغییر (Patient Global Impression of Change; PGIC) در حد بهبودی زیاد یا بسیار زیاد، خروج از درمان به دلیل بروز حوادث جانبی (تحمل‌پذیری) و بروز حوادث جانبی جدی (ایمنی). نابیلون (nabilone) در یک مطالعه با دارونما (placebo) و در مطالعه دیگر با آمی‌تریپتیلین (amitriptyline) مقایسه شد. حجم نمونه‌های مطالعه ۳۲ و ۴۰ شرکت‌کننده بودند. یک مطالعه از طراحی متقاطع (cross‐over) و مطالعه دیگر از طراحی گروه موازی استفاده کرد؛ طول دوره مطالعه چهار یا شش هفته بود. هر دو مطالعه از نابیلون، که یک کانابینوئید صناعی (synthetic cannabinoid) است، با دوز ۱ میلی‌گرم در روز به هنگام خواب شبانه استفاده کردند. هیچ مطالعه‌ای نسبت شرکت‌کنندگانی را که تسکین درد را به میزان حداقل ۳۰% یا ۵۰% گزارش کردند یا به میزان بسیار زیادی بهبود یافتند، گزارش نکرد. هیچ مطالعه‌ای به ارائه شواهد دسته اول یا دوم (با کیفیت بالا تا متوسط) برای پیامد اثربخشی، تحمل‌پذیری و ایمنی، نپرداخت. شواهد دسته سوم (با کیفیت بسیار پائین) حاکی از کاهش بیشتر درد و محدودیت‌های HRQoL در مقایسه با دارونما در یک مطالعه بود. در رابطه با خستگی و افسردگی، به تفاوت‌های معنی‌داری با دارونما اشاره نشد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). شواهد دسته سوم حاکی از تاثیرات بهتر نابیلون بر خواب نسبت به آمی‌تریپتیلین بود (شواهد با کیفیت بسیار پائین). تفاوت‌های معنی‌داری بین دو دارو برای درد، خلق‌و‌خو و HRQoL وجود نداشت (شواهد با کیفیت بسیار پائین). تعداد شرکت‌کنندگان بیشتری در گروه نابیلون (۴/۵۲ شرکت‌کننده) نسبت به گروه‌های کنترل (۱/۲۰ شرکت‌کننده در گروه دارونما و ۰/۳۲ شرکت‌کننده در گروه آمی‌تریپتیلین) در اثر عوارض جانبی از گروه درمانی خارج شدند. گشایع‌ترین عوارض جانبی عبارت بودند از سرگیجه، تهوع، خشکی دهان و خواب‌آلودگی (شش شرکت‌کننده با نابیلون). هیچ مطالعه‌ای بروز حوادث جانبی جدی را در طول دوره هر دو مطالعه گزارش نکرد. برای ایجاد جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» بر اساس درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برنامه‌ریزی کردیم، اما به دلیل محدود بودن داده‌ها موفق به انجام این کار نشدیم. هیچ مطالعه مرتبطی را پیدا نکردیم که به بررسی کانابیس گیاهی، کانابینوئیدها با منشا گیاهی یا کانابینوئیدهای صناعی غیر از نابیلون برای درمان فیبرومیالژیا پرداخته باشد.

هیچ شواهد قانع ‌کننده، بدون سوگیری و با کیفیت بالایی را نیافتیم که نشان دهند نابیلون در درمان افراد مبتلا به فیبرومیالژیا اثربخش است. میزان تحمل‌پذیری نابیلون در افراد مبتلا به فیبرومیالژیا، پائین بود.

این مرور، بخشی از یک مرور کاکرین قبلی را با عنوان «نقش پرگابالین برای درمان درد شدید و مزمن در بزرگسالان» به‌روز می‌کند (Moore ۲۰۰۹) و فقط درد فیبرومیالژی (fibromyalgia) را در نظر می‌گیرد.

داروهای ضد‐صرع برای مدیریت درد از دهه ۱۹۶۰ توصیه شده‌اند. پرگابالین (pregabalin) یک داروی ضد‐صرع است که برای مدیریت درد مزمن از جمله فیبرومیالژی به کار می‌رود. پاسخ پرگابالین در کاهش درد مزایای عمده‌ای برای سایر نشانه‌ها به همراه دارد و کیفیت زندگی و عملکرد را در افراد با موقعیت‌های دردناک مزیت بهبود می‌بخشد.

هدف این مطالعه، بررسی اثربخشی آنالژزیک و حوادث جانبی پرگابالین برای درد فیبرومیالژی در بزرگسالان در مقایسه با دارونما (placebo) یا هر مقایسه کننده فعال است.

پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده از ابتدا تا می ۲۰۰۹ برای مرور اصیل و تا ۱۶ مارچ ۲۰۱۶ برای این نسخه به‌روز جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مطالعات و مرورهای بازیابی شده و پایگاه‌های ثبت آنلاین کارآزمایی بالینی را جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده و دوسو‐کوری را وارد مرور کردیم که هشت هفته یا بیشتر به طول انجامیده بودند و فیبرومیالژی را در بزرگسالان درمان کرده و پرگابالین را با دارونما (placebo) یا یک درمان فعال دیگر برای رهایی از درد مقایسه کرده بودند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت کارآزمایی و سوگیری (bias) بالقوه را ارزیابی کردند. پیامدهای اولیه شامل شرکت‏‌کنندگان با کاهش درد متوسط (حداقل ۳۰% از خط پایه یا بهبود زیاد یا بسیار زیاد در مقیاس درک کلی بیمار از تغییر (Patient Global Impression of Change scale; PGIC)) یا رهایی از درد قابل ملاحظه (حداقل ۵۰% از خط پایه یا بهبود بسیار زیاد در PGIC) بود. زمانی که انجام تجزیه‌و‌تحلیل تجمعی امکان‌پذیر بود، از داده‌های دو‐حالتی برای محاسبه خطر نسبی (RR) و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان (NNT) با روش‌های استاندارد استفاده کردیم. کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی و جداول «خلاصه‌‌ای از یافته‌ها» را ایجاد کردیم.

جست‌وجوهای ما به پیدا شدن دو مطالعه جدید منتشر شده با طراحی کلاسیک، و یک مطالعه منتشر شده جدید دیگر با طراحی enriched enrolment randomised withdrawal (EERW) انجامید.

هشت مطالعه را وارد کردیم. پنج مورد از آنها (۳۲۸۳ شرکت‌کننده) طراحی کلاسیک داشتند که شرکت‌کنندگان در ابتدای مطالعه برای دریافت پرگابالین (با دوزهای ۱۵۰، ۳۰۰، ۴۵۰، یا ۶۰۰ میلی‌گرم در روز) یا دارونما (placebo) تصادفی‌سازی شده بودند و برای رسیدن به ثبات ۸ تا ۱۳ هفته به درمان ادامه داده بودند. هیچ مطالعه‌ای از گروه‏‌های مقایسه فعال استفاده نکرده بود. مطالعات، خطر پائین سوگیری داشتند، البته به غیر از آخرین مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر، (last observation carried forward; LOCF) که نسبت دادن به تجزیه‌و‌تحلیل پیامدهای اولیه، ممکن است اثر درمان را بیش از آنچه هست تخمین بزند.

پرگابالین تعداد شرکت‌کنندگانی را که مزیت قابل توجه برده بودند، افزایش داد (حداقل ۵۰% کاهش درد بعد از ۱۲ یا ۱۳ هفته ثبات درمان ( دوز ۴۵۰ میلی‌گرم: RR: ۱,۸؛ ۹۵% CI؛ ۱.۴ تا ۲.۱؛ ۱۸۷۴ شرکت‌کننده، ۵ مطالعه، شواهد با کیفیت بالا)). مزیت زیاد با دوز ۳۰۰ تا ۶۰۰ میلی‌گرم در حدود ۱۴% از شرکت‌کنندگان با دارونما حاصل شد اما حدود ۹% بیشتر در گروه پرگابالین با دوز ۳۰۰ تا ۶۰۰ میلی‌گرم (۲۲% تا ۲۴%) بود (شواهد با کیفیت بالا). پرگابالین تعداد شرکت‏‌کنندگانی را که مزیت متوسطی را تجربه کردند، افزایش داد (حداقل ۳۰% کاهش شدت درد بعد از ۱۲ یا ۱۳ هفته از ثبات درمان) (دوز ۴۵۰ میلی‌گرم: RR: ۱.۵؛ ۹۵% CI؛ (۱.۳ تا ۱.۷)؛ ۱۸۷۴ شرکت‌کننده، ۵ مطالعه، شواهد با کیفیت بالا). مزیت متوسط با پرگابالین دوز ۳۰۰ تا ۶۰۰ میلی‌گرم در ۲۸% از شرکت‌کنندگان مصرف کننده دارونما تجربه شد، اما حدود ۱۱% بیشتر در گروه پرگابالین با دوز ۳۰۰ تا ۶۰۰ میلی‌گرم (۳۹% تا ۴۳%) رخ داد ( شواهد با کیفیت بالا). بزرگی تاثیر مشابهی با استفاده از PGIC به صورت «بهبود بسیار زیاد» و «بهبود زیاد یا بسیار زیاد» رخ داد. NNTها برای این پیامدها در طیفی بین ۷ تا ۱۴ قرار داشتند (شواهد با کیفیت بالا).

یک مطالعه کوچک (با ۱۷۷ شرکت‌کننده) مصرف شبانه را با مصرف دو بار در روز پرگابالین مقایسه کرد و عنوان کرد که تفاوتی در تاثیر مشاهده نمی‌شود.

دو مطالعه (با ۱۴۹۲ شرکت‌کننده شروع کننده مطالعه با دوز تیتراسیون، ۶۸۷ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) با طراحی EERW که در آن دوزی که رهایی از درد خوبی بعد از تیتراسیون ایجاد کرده بود به طور تصادفی، دوسو‐کور، در دو گروه برای ادامه درمان به مدت ۱۳ یا ۲۶ هفته قرار گرفتند؛ یکی با دوز موثر دارو ( ۳۰۰ تا ۶۰۰ میلی‌گرم پرگابالین روزانه) یا دیگری با تیتراسیون پائین به عنوان دارونما. پیامد مربوط به پاسخ درمانی نگهدارنده (maintained therapeutic response; MTR) را بدون خروج از درمانی که مزیت متوسطی ایجاد می‌کند، محاسبه کردیم. از اینها، ۴۰% با پرگابالین MTR داشتند و ۲۰% با دارونما (شواهد با کیفیت بالا). NNT معادل ۵ بود اما وقتی با توجه به جمعیت نرمالیزه تست می‌شد به ۱۲ می‌رسید. حدود ۱۰% از جمعیت به پیامد MTR دست یافتند و این مشابه نتایجی بود که از مطالعاتی با طراحی کلاسیک گرفته شده بود. برای MTR هیچ گونه نگرانی عنوان نشد.

اکثر شرکت‌کنندگان (۷۰% تا ۹۰%) در تمام گروه‌های درمان دچار حوادث جانبی شدند. حوادث جانبی خاص در گروه پرگابالین نسبت به گروه دارونما شایع‌تر بود و شامل سرگیجه، خواب‌آلودگی، اضافه وزن و ادم محیطی با تعداد افراد مورد نیاز برای آسیب به ترتیب ۳,۷؛ ۷.۴؛ ۱۸ و ۱۹ برای همه دوزها بود (شواهد با کیفیت بالا). حوادث جانبی جدی بین گروه‌های درمان فعال و دارونما تفاوتی نداشت (شواهد با کیفیت بسیار پائین). خروج از درمان به هر علتی، در گروه پرگابالین نسبت به گروه دارونما، فقط در دوز ۶۰۰ میلی‌گرم در مطالعات با طراحی کلاسیک شایع‌تر بود. خروج به علت حوادث جانبی در گروه پرگابالین ۱۰% بیشتر از دارونما بود؛ اما به علت عدم اثربخشی حدود ۶% پائین‌تر بود (شواهد با کیفیت بالا).

پرگابالین با دوز ۳۰۰ تا ۶۰۰ میلی‌گرم با مصرف بیش از ۱۲ تا ۲۶ هفته با تحمل حوادث جانبی‌ای که در برخی افراد ایجاد می‌کند، کاهش قابل توجهی در شدت درد (به میزان ۱۰% بیشتر از دارونما) در افرادی که درد متوسط یا شدید را به علت فیبرومیالژی تجربه می‌کنند، ایجاد می‌کند. درجه رهایی از درد با همراهی با بهبود در دیگر نشانه‌ها مثل کیفیت زندگی و عملکرد مشخص می‌شود. این نتایج شبیه اثربخشی دیگر درمان‌های فیبرومیالژی است (مثل میلناسیپران (milnacipran) و دولوکستین (duloxetine)).

ترکیب دو نوع مختلف از آنالژزیک‌ها با دوز ثابت در یک قرص، بهتر از هر دارویی به تنهایی می‌تواند در رهایی از درد حاد موثر واقع شود. به نظر می‌رسد که این مسئله در مورد ترکیب طیفی از داروها در درمان درد پس از جراحی و سردرد میگرنی صدق می‌کند. یک ترکیب جدید از دکسکتوپروفن (dexketoprofen) (یک داروی غیر‐استروئیدی ضد‐التهابی) به علاوه ترامادول (tramadol) (یک اوپیوئید) برای درد حاد پس از جراحی تست شده است. این ترکیب هنوز مجوزی برای استفاده ندارد. این مرور یکی از مجموعه مرورهایی است که آنالژزیک‌های خوراکی را برای درد حاد پس از جراحی بررسی کرده است. مرورهای مجزا در دو بررسی اجمالی به همراه هم آورده شده‌اند تا اطلاعات لازم را در مورد اثربخشی و آسیب نسبی مداخلات مختلف نشان دهند.

هدف این مرور، بررسی اثربخشی آنالژزیک‌ها و عوارض جانبی تک‌دوز ثابت دکسکتوپروفن خوراکی به همراه ترامادول برای درد متوسط تا شدید پس از جراحی در بزرگسالان در مقایسه با دارونما (placebo)، با استفاده از روش‌هایی است که اجازه مقایسه با سایر آنالژزیک‌ها را در کارآزمایی‌های استاندارد شده، با استفاده از روش‌ها و پیامدهایی تقریبا یکسان می‌دهد. هدف ثانویه مقایسه این ترکیب با هر یک از آنالژزیک‌های مجزا به تنهایی است.

پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ از طریق CRSO؛ MEDLINE via Ovid؛ Embase via Ovid را از ابتدا تا ۳۱ می ۲۰۱۶ جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مطالعات و مرورهای بازیابی شده و دو پایگاه ثبت آنلاین کارآزمایی بالینی را نیز جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده و دوسو‐کوری را وارد مرور کردیم که تک‌دوز دکسکتوپروفن خوراکی را به علاوه ترامادول برای رهایی از درد حاد پس از جراحی در بزرگسالان به کار برده و آن را با دارونما مقایسه کرده بودند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به بررسی کارآزمایی‌ها برای ورود به مرور پرداختند و کیفیت مطالعه و سوگیری (bias) بالقوه را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. برای پیامدهای دو‐حالتی، خطر نسبی (RR) و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان جهت حصول یک پیامد مثبت اضافی (NNT) را برای دکسکتوپروفن به علاوه ترامادول، در مقایسه با دارونما، با ۹۵% فاصله اطمینان (CI) محاسبه کردیم. اطلاعات شرکت‌کنندگانی را که حداقل ۵۰% کاهش درد از شدیدترین درد ممکن طی شش ساعت داشتند، میانه زمان سپری شده تا استفاده از داروی نجات، و نسبت شرکت‏‌کنندگانی که به داروی نجات نیاز پیدا کردند، جمع‌آوری کردیم. هم‌چنین اطلاعاتی را در مورد حوادث جانبی و تعداد موارد خروج از مرور گردآوری کردیم. کیفیت شواهد را با استفاده از روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کرده و جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را تهیه کردیم.

هم‌چنین اطلاعاتی را در مورد تعداد شرکت‏‌کنندگانی که حداقل ۵۰% رهایی از شدیدترین درد ممکن را، طی شش ساعت از مصرف داروی دکسکتوپروفن به تنهایی و ترامادول به تنهایی تجربه کرده بودند، گردآوری کردیم.

سه مطالعه را با ۱۸۵۳ شرکت‌کننده وارد مرور کردیم، شرکت‌کنندگان جراحی دندان عقل، تعویض مفصل ران یا هیسترکتومی (hysterectomy) انجام داده بودند. در کل خطر سوگیری (bias) در این سه مطالعه وارد شده پائین بود؛ اما خطر سوگیری در رابطه با اندازه و حجم مطالعات نامشخص بود. دو مطالعه همه پیامدهای از پیش مشخص شده ما را گزارش نکرده بودند، این امر تجزیه‌وتحلیل ما را با محدودیت مواجه کرد.

نسبت شرکت‌کنندگانی که حداقل ۵۰% کاهش درد طی شش ساعت با مصرف ترکیب ۲۵ میلی‌گرم دکسکتوپروفن به علاوه ۷۵ میلی‌گرم ترامادول داشتند، ۶۶%، در مقایسه با ۳۲% در گروه دارونما بود، NNT برابر ۳,۰ بود (۹۵% CI؛ ۲.۵ تا ۳.۷) (RR: ۲.۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷ تا ۲.۴؛ ۷۴۸ شرکت‌کننده، ۳ مطالعه) (شواهد با کیفیت متوسط). نرخ پاسخ با ۲۵ میلی‌گرم دکسکتوپروفن به تنهایی ۵۳% (RR: ۱.۳؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱ تا ۱.۴؛ ۷۴۴ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه) و با ترامادول به تنهایی ۴۵% (RR: ۱.۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳ تا ۱.۷؛ ۷۴۱ شرکت‌کننده؛ ۳ مطالعه) (شواهد با کیفیت متوسط) گزارش شد. سطح کیفیت شواهد را به دلیل برخی ناهمگونی‌ها در نتایج کاهش دادیم.

میانه زمان سپری شده تا استفاده از داروی نجات به طور دقیق قابل تخمین نبود اما حدودا هشت ساعت یا بیشتر بود که نشان دهنده مدت زمان طولانی تاثیر بود (شواهد با کیفیت متوسط). کیفیت شواهد را به این دلیل کاهش دادیم که تخمین دقیق از تاثیر درمان در دو مطالعه با دوز چند‐گانه به علت عدم‐دقت، امکان‌پذیر نبود. شرکت‌کنندگان کمی از داروی نجات با دوزهای بالاتر درمان فعال استفاده کرده بودند (خلاصه آماری محاسبه نشد؛ ۱۲۳ شرکت‌کننده؛ ۱ مطالعه) (شواهد با کیفیت بسیار پائین). سطح کیفیت شواهد را کاهش دادیم زیرا داده‌ها از یک مطالعه واحد با تعداد شرکت‌کنندگان و رویدادهای معدود به دست آمده بودند.

حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی برای فاز تک‌دوز مطالعات هم‌سو و سازگار گزارش نشد. در مطالعه تک‌دوز، ۱۱% از شرکت‌کنندگان حوادث جانبی را با ترکیب دکسکتوپروفن ۲۵ میلی‌گرم به علاوه ترامادول ۷۵ میلی‌گرم تجربه کردند که شامل تهوع خفیف تا متوسط، استفراغ یا سرگیجه می‌شد که برای این داروها معمول است. در گروه دارونما و دوزهای پائین‌تر دارو، نرخ عوارض کمتر بود (شواهد با کیفیت بسیار پائین). سطح کیفیت شواهد را کاهش دادیم زیرا داده‌ها از یک مطالعه واحد با تعداد شرکت‌کنندگان و رویدادهای معدود به دست آمده بودند. اطلاعات مربوط به دوزهای چند‐گانه دارو در سه و پنج روز، از نرخ پائین رویدادهای ناشی از داروهای ترکیبی حمایت کرد. در کل این نرخ‌ها به طور معمول در تمام درمان‌ها کم بود، در مورد ترک مطالعه به دلیل بروز حوادث جانبی یا سایر دلایل نیز هم همین‌طور بود.

تک‌دوز خوراکی ۲۵ میلی‌گرم دکسکتوپروفن به علاوه ۷۵ میلی‌گرم ترامادول سطح خوبی از رهایی از درد را برای افراد بیشتری، نسبت به دارونما یا همین دوز از این دو دارو به تنهایی، به مدت طولانی مهیا می‌کند. میزان این تاثیر شبیه دیگر آنالژزیک‌های مناسب است. نرخ حوادث جانبی کم است.

عدم‐قطعیت نسبتا کمی در مورد دقت نقطه تخمین اثربخشی وجود دارد اما NNT برابر ۳، و هم‌سو و سازگار با دیگر آنالژزیک‌هایی است که موثر شناخته شده و معمولا استفاده می‌شوند.

پاراستامول (paracetamol)، به‌تنهایی یا همراه با کدئین (codeine) یا دی‌هیدروکدئین (dihydrocodeine)، معمولا برای درمان درد مزمن نوروپاتیک تجویز می‌شود. این مرور به دنبال شواهدی از مطالعات تصادفی‌سازی شده و دوسو‐کور برای تعیین اثربخشی و آسیب ناشی از این مداخله بود.

ارزیابی اثربخشی آنالژزیک و عوارض جانبی پاراستامول با یا بدون کدئین یا دی‌هیدروکدئین در مدیریت درمانی درد مزمن نوروپاتیک در بزرگسالان.

پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، MEDLINE، و Embase را از آغاز به کار آنها تا جولای سال ۲۰۱۶، همراه با فهرست منابع مقالات و مرورهای بازیابی شده، و دو پایگاه ثبت مطالعات آنلاین را جست‌وجو کردیم.

مطالعات تصادفی‌سازی شده و دوسو‐کور را با دوره دو هفته‌ای یا بیشتر وارد کردیم، که به مقایسه پاراستامول، به‌تنهایی یا در ترکیب با کدئین یا دی‌هیدروکدئین، با دارونما (placebo) یا سایر روش‌های درمانی فعال در تسکین درد نوروپاتیک مزمن پرداختند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به جست‌وجوی مقالات پرداختند، داده‌های اثربخشی و عوارض جانبی را استخراج کرده، و مطالعات را از نظر کیفیت و پتانسیل سوگیری (bias) ارزیابی کردند. آنالیزهای تجمعی و یکپارچه را انجام ندادیم. کیفیت شواهد را با کمک درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) سنجیدیم.

هیچ مطالعه‌ای پیدا نشد که با معیارهای ورود انطباق داشته باشد. از آن‌جایی که هیچ مطالعه‌ای یافت نشد، اثرات مداخلات مورد ارزیابی قرار نگرفتند. فقط شواهدی را با کیفیت بسیار پائین در دست داریم و هیچ نشانه قابل اتکایی درباره اثر احتمالی مداخله موجود نیست.

شواهد ناکافی برای حمایت یا رد توصیه به تجویز پاراستامول به‌تنهایی، یا در ترکیب با کدئین یا دی‌هیدروکدئین، به چشم می‌خورد، که در تمامی وضعیت‌های درد نوروپاتیک موثر باشد.

از آنالژزیک‌های موضعی در مدیریت درمانی انواع بیماری‌های دردناک استفاده می‌شود. بعضی از این دردها حاد هستند، معمولا شامل کشیدگی‌ها یا پیچ‌خوردگی‌ها (strains or sprains)، تاندینوپاتی (tendinopathy)، یا دردهای عضلانی. سایر دردها مزمن هستند، اغلب استئوآرتریت دست یا زانو (osteoarthritis of hand or knee)، یا درد نوروپاتیک.

ارائه یک بررسی اجمالی از اثربخشی آنالژزیک‌ها و عوارض جانبی مرتبط با مصرف آنالژزیک‌های موضعی (عمدتا داروی غیر‐استروئیدی ضد‐التهابی، سالیسیلات روبفاسنت (rubefacients)، کپسایسین (capsaicin)، و لیدوکائین (lidocaine)) که روی پوست سالم برای درمان درد حاد و مزمن در بزرگسالان استعمال می‌شوند.

مرورهای سیستماتیک را در زمینه مدیریت درد حاد و مزمن که تا فوریه ۲۰۱۷ در بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین (کتابخانه کاکرین) منتشر شدند، شناسایی کردیم. پیامد اولیه، تسکین حداقل ۵۰% از میزان درد (گزارش شده توسط شرکت‌کننده) در مدت زمان مناسب بود. اطلاعات مرتبط با تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (NNT) را برای پیامدهای اثربخشی برای هر نوعی از آنالژزیک‌ها یا فرمولاسیون موضعی، و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا حصول یک پیامد مضر بیشتر (NNH) را برای عوارض جانبی استخراج کردیم. هم‌چنین اطلاعات مربوط به خروج بیماران از مطالعه به دلیل فقدان اثربخشی یا عوارض جانبی، عوارض جانبی سیستمیک و موضعی، و عوارض جانبی جدی استخراج شدند. به اطلاعات به دست آمده از حداقل ۲۰۰ شرکت‌کننده، از حداقل دو مطالعه نیاز داشتیم. اگر چهار مطالعه بیشتر با حجم نمونه معمول (۴۰۰ شرکت‌کننده) با تاثیر صفر باعث افزایش NNT در مقایسه با دارونما (placebo) تا ۱۰ (حداقل سود بالینی) می‌شد، احتمال بالقوه سوگیری (bias) انتشار وجود داشت. داده‌های ارزیابی درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را از مقالات اصلی استخراج کرده، و ارزیابی GRADE خودمان را انجام دادیم.

سیزده مرور کاکرین (۲۰۶ مطالعه با حدود ۳۰,۷۰۰ شرکت‌کننده) اثربخشی و آسیب‌های طیف وسیعی را از آنالژزیک‌های موضعی استعمال شده روی پوست سالم، در تعدادی از بیماری‌های دردناک حاد و مزمن ارزیابی کردند. مرورها تحت نظارت چندین گروه مطالعه مروری (Review Group) بودند، و بر شواهد مربوط به مقایسه آنالژزیک‌های موضعی با دارونمای موضعی متمرکز شدند؛ مقایسه آنالژزیک‌های موضعی و خوراکی نادر بودند.

برای تسکین حداقل ۵۰% در درد، کیفیت شواهد مربوط به چندین روش درمانی را، براساس کیفیت زمینه‌ای مطالعات و حساسیت به سوگیری انتشار، در سطح متوسط یا بالا در نظر گرفتیم.

درمان‌های درد حاد عضلانی‌اسکلتی (کشیدگی‌ها و پیچ‌خوردگی‌ها) با ارزیابی در حدود هفت روز، عبارت بودند از دیکلوفناک امول‌ژل (diclofenac Emulgel)؛ (۷۸% امول‌ژل؛ ۲۰% دارونما؛ ۲ مطالعه، ۳۱۴ شرکت‌کننده، NNT؛ ۱,۸ (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۱.۵ تا ۲.۱))، ژل کتوپروفن (ketoprofen gel)؛ (۷۲% کتوپروفن؛ ۳۳% دارونما؛ ۵ مطالعه، ۳۴۸ شرکت‌کننده، NNT؛ ۲.۵ (۲.۰ تا ۳.۴))، ژل پیروکسیکام (piroxicam gel)؛ (۷۰% پیروکسیکام؛ ۴۷% دارونما؛ ۳ مطالعه، ۵۲۲ شرکت‌کننده، NNT؛ ۴.۴ (۳.۲ تا ۶.۹))، پلاستر دیکلوفناک فلکتور (diclofenac Flector plaster)؛ (۶۳% فلکتور؛ ۴۱% دارونما؛ ۴ مطالعه، ۱۰۳۰ شرکت‌کننده، NNT؛ ۴.۷ (۳.۷ تا ۶.۵))، و سایر پلاستر دیکلوفناک (۸۸% دیکلوفناک پلاستر؛ ۵۷% دارونما؛ ۳ مطالعه، ۴۷۴ شرکت‌کننده، NNT: ۳.۲ (۲.۶ تا ۴.۲)).

درمان‌ها در درد عضلانی‌اسکلتی مزمن (عمدتا استئوآرتریت دست و زانو) شامل محصولات دیکلوفناک موضعی به مدت کمتر از شش هفته (۴۳% دیکلوفناک؛ ۲۳% دارونما؛ ۵ مطالعه، ۷۳۲ شرکت‌کننده، NNT؛ ۵,۰ (۳.۷ تا ۷.۴))، کتوپروفن بیش از ۶ تا ۱۲ هفته (۶۳% کتوپروفن؛ ۴۸% دارونما؛ ۴ مطالعه، ۲۵۷۳ شرکت‌کننده، NNT؛ ۶.۹ (۵.۴ تا ۹.۳))، و محصولات دیکلوفناک موضعی بیش از ۶ تا ۱۲ هفته (۶۰% دیکلوفناک؛ ۵۰% دارونما؛ ۴ مطالعه، ۲۳۴۳ شرکت‌کننده، NNT؛ ۹.۸ (۷.۱ تا ۱۶))، بودند. در نورالژی پس از هرپس (postherpetic neuralgia)، کپسایسین موضعی با غلظت بالا شواهدی را با کیفیت متوسط از اثربخشی محدود آن نشان داد (۳۳% کپسایسین؛ ۲۴% دارونما؛ ۲ مطالعه، ۵۷۱ شرکت‌کننده، NNT؛ ۱۱ (۶.۱ تا ۶۲)).

سطح کیفیت شواهد را از اثربخشی درمان‌های دیگر، پائین یا بسیار پائین قضاوت کردیم. شواهد محدود شده‌ای از اثربخشی درمان برای محصولات موضعی کرم‌ها و ژل‌های ایبوپروفن، فرمولاسیون‌های نامشخص دیکلوفناک و ژل دیکلوفناک به جای امول‌ژل، ایندومتاسین (indomethacin)، و پلاستر کتوپروفن در مدیریت شرایط درد حاد، و برای سالیسیلات روبفاسنت در مدیریت شرایط درد مزمن به دست آمدند، که در معرض سوگیری انتشار قرار داشت. سطح کیفیت شواهد برای مداخلات دیگر (سایر NSAIDهای موضعی، سالیسیلات موضعی در شرایط درد حاد، کپسایسین با غلظت پائین، لیدوکائین، کلونیدین (clonidine) برای درد نوروپاتیک، و داروهای گیاهی برای هر وضعیتی) بسیار پائین بوده و عموما محدود به مطالعات تکی یا مقایسه‌هایی با داده‌های پراکنده می‌شدند.

به دلیل تعداد کم حوادث، کیفیت شواهد مربوط به خروج از مطالعه را در سطح متوسط یا بسیار پائین ارزیابی کردیم. در شرایط درد مزمن، فقدان اثربخشی درمان که منجر به خروج بیمار از مطالعه شود، با دیکلوفناک موضعی (۶%) پائین‌تر از دارونما (۹%) (۱۱ مطالعه؛ ۳۴۵۵ شرکت‌کننده؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا پیشگیری (number needed to treat to prevent; NNTp): ۲۶؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و سالیسیلات موضعی (۲% در برابر ۷% برای دارونما) (۵ مطالعه؛ ۵۰۱ شرکت‌کننده؛ NNTp؛ ۲۱؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، گزارش شد. میزان خروج بیمار از مطالعه به دلیل بروز عوارض جانبی با کپسایسین موضعی در غلظت پائین آن (۱۵%) نسبت به دارونما (۳%) (۴ مطالعه؛ ۴۷۷ شرکت‌کننده؛ NNH؛ ۸؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، سالیسیلات موضعی (۵% در برابر ۱% برای دارونما) (۷ مطالعه؛ ۷۳۵ شرکت‌کننده: NNH؛ ۲۶؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، و دیکلوفناک موضعی (۵% در برابر ۴% برای دارونما) (۱۲ مطالعه؛ ۳۵۵۲ شرکت‌کننده؛ NNH؛ ۵۱؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، بالاتر بود.

در موارد درد حاد، نرخ عوارض جانبی سیستمیک یا موضعی با NSAIDهای موضعی (۴,۳%) بیشتر از دارونمای موضعی (۴.۶%) نبود (۴۲ مطالعه؛ ۶۷۴۰ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بالا). در شرایط درد مزمن، عوارض جانبی با غلظت پائین کپسایسین موضعی (۶۳%) بیشتر از دارونمای موضعی گزارش شد (۵ مطالعه؛ ۵۵۷ شرکت‌کننده؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان برای حصول آسیب (NNH): ۲.۶؛ شواهد با کیفیت بالا). شواهدی با کیفیت متوسط نشان داد عوارض جانبی موضعی بیشتری با دیکلوفناک موضعی (NNH: ۱۶) و درد موضعی با کپسایسین موضعی در غلظت بالا (NNH: ۱۶)، نسبت به دارونما، در شرایط درد مزمن رخ دادند. شواهدی با کیفیت متوسط حاکی از آن بود که کتوپروفن موضعی نسبت به دارونمای موضعی در مدیریت درد مزمن، عوارض جانبی موضعی بیشتری ایجاد نمی‌کند. بروز عوارض جانبی جدی نادر بودند (شواهد با کیفیت بسیار پائین).

به دلیل تعداد اندک شرکت‌کنندگان و حوادث، طیف ارزیابی‌های GRADE از کیفیت متوسط یا پائین تا بسیار پائین در برخی از مرورها در نظر گرفته شدند.

شواهد خوبی وجود دارد که برخی از فرمولاسیون‌های دیکلوفناک و کتوپروفن موضعی در شرایط درد حاد مانند کشیدگی‌ها یا پیچ‌خوردگی‌ها، با مقادیر پائین (خوب) NNT، مفید هستند. پیام قوی این مطالعه حاکی از آن است که فرمولاسیون دقیق استفاده شده در شرایط حاد بسیار مهم است، و ممکن است در سایر شرایط درد نیز مورد استفاده قرار گیرند. در بیماری‌های مزمن عضلانی‌اسکلتی با ارزیابی‌های بیش از ۶ تا ۱۲ هفته، دیکلوفناک و کتوپروفن موضعی اثربخشی محدودی را در استئوآرتریت دست و زانو نشان دادند، همانند کپسایسین موضعی با غلظت بالا در نورالژی پس از هرپس. اگرچه NNTها بالاتر بودند، هنوز نشان می‌دهد که درصد کوچکی از افراد به تسکین خوبی در درد رسیدند.

استفاده از GRADE در مرورهای کاکرین با تعداد کمی از شرکت‌کنندگان و حوادث، نیاز به توجه و بررسی بیشتر دارد.

داروی گاباپنتین (gabapentin) معمولا برای درمان درد نوروپاتیک (درد ناشی از آسیب به عصب) تجویز می‌شود. این مرور، مطالعه‌ای را که در سال ۲۰۱۴ منتشر شده، و مرورهای قبلی را که در سال‌های ۲۰۱۱، ۲۰۰۵ و ۲۰۰۰ منتشر شدند، به‌روز می‌کند.

ارزیابی اثربخشی ضد‐دردی و عوارض جانبی گاباپنتین بر درد مزمن نوروپاتیک در بزرگسالان.

برای این به‌روزرسانی، CENTRAL؛ MEDLINE و Embase را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده، از ژانویه ۲۰۱۴ تا ژانویه ۲۰۱۷، جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع مطالعات و مرورهای بازیابی شده، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی آنلاین را جست‌وجو کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسو‐کور را با طول مدت دو هفته یا بیشتر وارد کردیم، که به مقایسه گاباپنتین (با هر روش تجویزی) با دارونما (placebo) یا درمان فعال دیگری برای مدیریت درد نوروپاتیک، با ارزیابی درد گزارش شده توسط شرکت‌کننده، پرداختند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت کارآزمایی و سوگیری (bias) بالقوه را ارزیابی کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از شرکت‌کنندگانی با تسکین قابل ملاحظه درد (حداقل ۵۰% تسکین درد بیشتر از خط پایه یا بهبود بسیار زیاد در مقیاس درک کلی بیمار از تغییر (Patient Global Impression of Change; PGIC))، یا تسکین متوسط درد (حداقل ۳۰% تسکین درد بیشتر از خط پایه یا بهبود زیاد یا بسیار زیاد در مقیاس PGIC). تجزیه‌وتحلیل تجمعی را برای هر مزیت قابل توجه یا در حد متوسط انجام دادیم. در جایی که انجام تجزیه‌وتحلیل تجمعی امکان‌پذیر بود، از داده‌های دو‐حالتی برای محاسبه خطر نسبی (RR) و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان (number needed to treat; NNH) تا حصول یک پیامد مفید یا یک پیامد مضر (NNH) بیشتر، استفاده کردیم. کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کرده و جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را ایجاد کردیم.

چهار مطالعه جدید (۵۳۰ شرکت‌کننده) را وارد کرده، و سه مطالعه وارد شده قبلی (۱۲۶ شرکت‌کننده) را خارج کردیم. در مجموع، ۳۷ مطالعه اطلاعات مربوط به ۵۹۱۴ شرکت‌کننده را ارائه کردند. اکثر مطالعات از گاباپنتین خوراکی یا گاباپنتین اناکاربیل (encarbil) در دوزهای ۱۲۰۰ میلی‌گرم یا بیشتر در روز در بیماری‌های مختلف درد نوروپاتیک، اغلب نورالژی پس از هرپس (postherpetic neuralgia) و نوروپاتی دیابتی دردناک (painful diabetic neuropathy)، استفاده کردند. طول مدت مطالعه معمولا چهار تا ۱۲ هفته بود. برخی از مطالعات پیامدهای مهم مورد نظر را گزارش نکردند. خطر بالای سوگیری عمدتا به دلیل حجم نمونه کوچک (به ویژه در مطالعات متقاطع)، و دستکاری داده‌ها پس از خروج بیماران از مطالعه رخ داد.

در نورالژی پس از هرپس، بیشتر شرکت‌کنندگان (۳۲%) با مصرف گاباپنتین به میزان ۱۲۰۰ میلی‌گرم در روز یا بیشتر، منفعت قابل‌ توجهی (حداقل ۵۰% تسکین درد یا بهبودی بسیار زیاد در مقیاس PGIC) را نسبت به دارونما (۱۷%) (RR: ۱,۸؛ (۹۵% CI؛ ۱.۵ تا ۲.۱)؛ NNT = ۶.۷ (۵.۴ تا ۸.۷)؛ ۸ مطالعه، ۲۲۶۰ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) داشتند. شرکت‌کنندگان بیشتری (۴۶%) با مصرف گاباپنتین به میزان ۱۲۰۰ میلی‌گرم در روز یا بیشتر منفعت متوسطی (حداقل ۳۰% تسکین درد یا بهبودی زیاد یا بسیار زیاد در مقیاس PGIC) را نسبت به دارونما (۲۵%) (RR: ۱.۸؛ (۹۵% CI؛ ۱.۶ تا ۲.۰)؛ NNT = ۴.۸ (۴.۱ تا ۶.۰)؛ ۸ مطالعه؛ ۲۲۶۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) گزارش کردند.

در نوروپاتی دیابتی دردناک، بیشتر شرکت‌کنندگان (۳۸%) با مصرف گاباپنتین به میزان ۱۲۰۰ میلی‌گرم در روز یا بیشتر، مزیت قابل‌ توجهی (حداقل ۵۰% تسکین درد یا بهبود بسیار زیاد در مقیاس PGIC) را نسبت به دارونما (۲۳%) (RR: ۱,۷؛ (۹۵% CI؛ ۱.۴ تا ۲.۰)؛ NNT = ۶.۶؛ (۵.۰ تا ۱۰)؛ ۶ مطالعه، ۱۳۳۱ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط) نشان دادند. شرکت‌کنندگان بیشتری (۵۲%) با مصرف گاباپنتین به میزان ۱۲۰۰ میلی‌گرم در روز یا بیشتر، مزیت متوسطی (حداقل ۳۰% تسکین درد یا بهبودی زیاد یا بسیار زیاد در مقیاس PGIC) را نسبت به دارونما (۳۷%) (RR: ۱.۴؛ (۹۵% CI؛ ۱.۳ تا ۱.۶)؛ NNT = ۶.۶ (۴.۹ تا ۹.۹)؛ ۷ مطالعه؛ ۱۴۳۹ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) گزارش کردند.

برای همه بیماری‌های ترکیب شده، خروج از مطالعه به دلیل بروز عوارض جانبی، با مصرف گاباپنتین (۱۱%) بسیار شایع‌تر از دارونما (۸,۲%) (RR: ۱.۴؛ (۹۵% CI؛ ۱.۱ تا ۱.۷)؛ NNH = ۳۰ (۲۰ تا ۶۵)؛ ۲۲ مطالعه، ۴۳۴۶ شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بالا) بود. میزان بروز عوارض جانبی جدی با گاباپنتین (۳.۲%) در مقایسه با دارونما (۲.۸%) شایع‌تر نبود (RR: ۱.۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸ تا ۱.۷)؛ ۱۹ مطالعه؛ ۳۹۴۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ هشت مورد مرگ‌ومیر گزارش شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان با گاباپنتین (۶۳%) در مقایسه با دارونما (۴۹%) دچار حداقل یک مورد عارضه جانبی شدند (RR: ۱.۳؛ (۹۵% CI؛ ۱.۲ تا ۱.۴)؛ NNH = ۷.۵ (۶.۱ تا ۹.۶)؛ ۱۸ مطالعه؛ ۴۲۷۹ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). عوارض جانبی فردی به‌طور معنی‌داری با گاباپنتین بیشتر رخ داد. شرکت‌کنندگان مصرف‌کننده گاباپنتین، دچار سرگیجه (۱۹%)، خواب‌آلودگی (۱۴%)، ادم محیطی (۷%)، و اختلال در راه رفتن (۱۴%) شدند.

گاباپنتین در دوزهای ۱۸۰۰ میلی‌گرم تا ۳۶۰۰ میلی‌گرم در روز (۱۲۰۰ تا ۳۶۰۰ میلی‌گرم گاباپنتین اناکاربیل) می‌تواند سطوح خوبی را از تسکین درد برای برخی از افراد مبتلا به نورالژی پس از هرپس و نوروپاتی محیطی دیابتی فراهم کند. شواهد برای دیگر انواع درد نوروپاتیک بسیار محدود است. پیامد کاهش حداقل ۵۰% در شدت درد به‌عنوان یک پیامد مفید درمان برای بیماران محسوب می‌شود، و دستیابی به این میزان از تسکین درد با اثرات مفید مهمی بر تداخل خواب، خستگی، و افسردگی، همچنین کیفیت زندگی، عملکرد، و کار کردن همراه است. حدود ۳ یا ۴ شرکت‌کننده از هر ۱۰ مورد درمان شده با گاباپنتین، در مقایسه با ۱ یا ۲ مورد از هر ۱۰ شرکت‌کننده تحت درمان با دارونما، این میزان تسکین درد را به دست آوردند. بیش از نیمی از افرادی که با گاباپنتین درمان شدند، تسکین درد چشمگیری نخواهند داشت اما ممکن است دچار عوارض جانبی شوند. نتیجه‌گیری‌ها از زمان به‌روزرسانی قبلی این مرور تغییر نکرده‌اند.

این مرور یکی از مجموعه مطالعات انجام شده روی داروهایی است که برای درمان دردهای نوروپاتیک مزمن استفاده می‌شود. تخمین‌ها از شیوع شدید درد مزمن با مولفه‌های نوروپاتیک بین ۶% تا ۱۰% است. گزینه‌های فعلی درمان دارویی برای درد نوروپاتیک، مزایای قابل توجهی را برای فقط تعداد کمی از بیماران دارد، اغلب با عوارض جانبی که از مزایای آن بیشتر است. نیاز به کشف گزینه‌های دیگر درمانی با مکانیسم‌های مختلف عملکرد برای درمان شرایط با دردهای مزمن نوروپاتیک وجود دارد. کانابیس (cannabis) برای هزاران سال برای کاهش درد مورد استفاده قرار گرفته‌ است. در حال حاضر گیاه کانابیس به شدت توسط برخی از بیماران و مدافعان آنها برای درمان هر نوع درد مزمن ارتقا یافته ‌است.

ارزیابی اثربخشی، تحمل‌پذیری، و ایمنی داروهای با پایه کانابیس (گیاهی، مشتق شده از گیاه، مصنوعی) در مقایسه با مصرف دارونما (placebo) یا داروهای سنتی برای شرایطی با درد مزمن نوروپاتیک در بزرگسالان.

در نوامبر ۲۰۱۷، ما CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها را برای کارآزمایی‌های منتشر شده و در حال انجام جست‌وجو کردیم و فهرست منابع مقالات مرور شده را بررسی کردیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسو‐کور و کنترل شده را از کانابیس دارویی، داروهای با پایه کانابیس، گرفته شده از گیاهان و به صورت صناعی درست شده، در برابر دارونما یا هر نوع درمان فعال دیگر شرایط با درد مزمن نوروپاتیک در بزرگسالان، با مدت‌زمان درمان حداقل دو هفته و حداقل ۱۰ شرکت‌کننده در هر بازوی درمانی وارد کردیم.

سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌های ویژگی‌های مطالعه و پیامدهای اثربخشی، تحمل‌پذیری و ایمنی را استخراج کردند، مسائل مربوط به کیفیت مطالعه را بررسی کردند و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. اختلافات را با بحث حل‌و‌فصل کردیم. برای اثربخشی، تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) برای تسکین درد ۳۰% و ۵۰% یا بزرگ‌تر، برداشت کلی بیمار از اینکه زیاد یا خیلی زیاد بهبود یافته، نرخ خروج از مطالعه به دلیل فقدان اثربخشی، و تفاوت‌های میانگین استاندارد شده برای شدت درد، مشکلات خواب، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) و دیسترس روانی را محاسبه کردیم. برای تحمل‌پذیری، تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مضر بیشتر (number needed to treat for an additional harmful outcome; NNTH) برای خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی خاص، اختلالات سیستم عصبی و اختلالات روانی را محاسبه کردیم. برای ایمنی، NNTH را برای حوادث جانبی جدی محاسبه کردیم. متاآنالیز با استفاده از یک مدل اثرات‐تصادفی انجام شد. کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی و جدول «خلاصه یافته‌ها» را ایجاد کردیم.

۱۶ مطالعه را با ۱۷۵۰ شرکت‌کننده وارد این مرور کردیم. مطالعات ۲ تا ۲۶ هفته طول کشیدند و یک اسپری اوروموکوزال را از ترکیب تتراهیدروکانابینول (tetrahydrocannabinol; THC) مشتق شده از گیاه و کانابیدیول (cannabidiol; CBD) (۱۰ مطالعه)، یک کانابینوئید صناعی که تاثیرات THC را تقلید کند (نابیلون (nabilone)) (دو مطالعه)، کانابیس گیاهی استنشاقی (دو مطالعه) و THC مشتق از گیاه (درونابینول (dronabinol)) (دو مطالعه) در برابر مصرف دارونما (۱۵ مطالعه) و یک آنالژزیک (دی‌هیدروکدئین (dihydrocodeine)) (یک مطالعه) مقایسه کردند. از ابزار «خطر سوگیری (bias)» کاکرین برای ارزیابی کیفیت مطالعه استفاده کردیم. مطالعات را با صفر تا دو مورد خطر بالا یا نامشخص سوگیری، مطالعات با کیفیت بالا، با سه‌ تا پنج مورد خطر بالا یا نامشخص سوگیری، مطالعات با کیفیت متوسط، و با شش تا هشت مورد خطر نامشخص یا بالا سوگیری، مطالعات با کیفیت پائین قضاوت کردیم. کیفیت مطالعه در دو مطالعه پائین، در ۱۲ مطالعه در سطح متوسط و در دو مطالعه، بالا بود. نه مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری برای حجم نمونه مطالعه بودند. کیفیت شواهد را بر اساس GRADE بسیار پائین تا متوسط رتبه‌بندی کردیم.

پیامدهای اولیه

داروهای با پایه کانابیس ممکن است تعداد افرادی را که به تسکین ۵۰% یا بیشتر در درد می‌رسند، در مقایسه با دارونما افزایش دهد (۲۱% در برابر ۱۷%؛ تفاوت خطر (RD): ۰,۰۵؛ ۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۰۰ تا ۰.۰۹)؛ NNTB: ۲۰؛ (۹۵% CI؛ ۱۱ تا ۱۰۰)؛ ۱۰۰۱ شرکت‌کننده؛ هشت مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). ما شواهد را برای بهبود در برداشت کلی بیمار از تغییر (PGIC) با کانابیس، با کیفیت بسیار پائین رتبه‌بندی کردیم (۲۶% در برابر ۲۱%؛ RD: ۰.۰۹؛ ۹۵% C؛ ۰.۰۱ تا ۰.۱۷)؛ NNTB: ۱۱؛ (۹۵% CI؛ ۶ تا ۱۰۰)؛ ۱۰۹۲ شرکت‌کننده؛ شش مطالعه). شرکت‌کنندگان بیش‌تری از مطالعات به دلیل حوادث جانبی ناشی از داروهای با پایه کانابیس (۱۰% از شرکت‌کنندگان) در مقایسه با دارونما (۵% از شرکت‌کنندگان) از مطالعه خارج شدند (RD: ۰.۰۴؛ ۹۵% C؛ ۰.۰۲ تا ۰.۰۷؛ NNTB: ۲۵؛ (۹۵% CI؛ ۱۶ تا ۵۰)، ۱۸۴۸ شرکت‌کننده؛ ۱۳ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). ما شواهد کافی نداشتیم که تعیین کنیم داروهای با پایه کانابیس فراوانی حوادث جانبی جدی را در مقایسه با دارونما افزایش می‌دهند یا خیر (RD: ۰.۰۱؛ ۹۵% C؛ ۰.۰۱‐ تا ۰.۰۳)؛ ۱۸۷۶ شرکت‌کننده؛ ۱۳ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین).

پیامدهای ثانویه

داروهای با پایه کانابیس احتمالا تعداد افرادی را که به ۳۰% یا بیشتر در تسکین درد دست می‌یابند، در مقایسه با دارونما، افزایش می‌دهد (۳۹% در برابر ۳۳%؛ RD: ۰,۰۹؛ ۹۵% C؛ ۰.۰۳ تا ۰.۱۵؛ NNTB: ۱۱؛ (۹۵% CI؛ ۷ تا ۳۳)؛ ۱۵۸۶ شرکت‌کننده؛ ۱۰ مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). داروهای با پایه کانابیس ممکن است در مقایسه با دارونما، حواث جانبی سیستم عصبی را افزایش دهند (۶۱% در برابر ۲۹%؛ RD: ۰.۳۸؛ ۹۵% C؛ ۰.۱۸ تا ۰.۵۸؛ NNTB: ۳؛ (۹۵% CI؛ ۲ تا ۶)؛ ۱۳۰۴ شرکت‌کننده؛ نه مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). اختلالات روانی در ۱۷% از شرکت‌کنندگان مصرف کننده داروهای با پایه کانابیس و ۵% از شرکت‌کنندگان دارونما رخ داد (RD: ۰.۱۰؛ ۹۵% C؛ ۰.۰۶ تا ۰.۱۵؛ NNTB: ۱۰؛ (۹۵% CI؛ ۷ تا ۱۶)؛ ۱۳۱۴ شرکت‌کننده؛ نه مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین).

ما هیچ اطلاعاتی را در مورد خطرات طولانی‌مدت در مطالعاتی که تجزیه‌وتحلیل شدند، پیدا نکردیم.

تجزیه‌وتحلیل‌های زیر‐گروه

ما مطمئن نیستیم که کانابیس، میانگین شدت درد را کاهش می‌دهد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). کانابیس گیاهی و دارونما در تحمل‌پذیری تفاوتی نداشتند (شواهد با کیفیت بسیار پائین).

مزایای بالقوه داروهای با پایه کانابیس (کانابیس گیاهی، THC مشتق شده از گیاه یا به صورت صناعی، اسپری اوروموکوزال THC/CBD) در دردهای مزمن نوروپاتیک ممکن است از آسیب‌های بالقوه آنها بکاهد. کیفیت شواهد برای پیامدهای تسکین درد، منعکس کننده خروج شرکت‌کنندگان با سابقه سوء‌مصرف مواد و دیگر کوموربیدیتی‌های قابل توجه از مطالعات، همراه با حجم نمونه کوچک آنها است.