جستجو در مقالات منتشر شده


۴ نتیجه برای Simone Mocellin
بررسی میزان وسعت دیسکسیون غدد لنفاوی برای آدنوکارسینومای معده
Simone Mocellin، Peter McCulloch، Hussain Kazi، Joaquin J Gama-Rodrigues، Yuhong Yuan، Donato Nitti،
دوره ۲۰۱۵، شماره ۰ - ( ۶-۱۳۹۴ )
چکیده
پیشینه

تاثیر میزان وسعت لنفادنکتومی (lymphadenectomy) بر بقای بیماران مبتلا به کارسینومای اولیه قابل برش معده مورد بحث است.

اهداف
هدف‌مان انجام متاآنالیز (meta‐analysis) و مرور سیستماتیک شواهد موجود در زمینه تاثیر سه نوع اصلی دیسکسیون به تدریج گسترش یابنده غدد لنفاوی (یعنی لنفادنکتومی D۱؛ D۲ و D۳ هستند) بر پیامد بالینی بیماران مبتلا به کارسینومای اولیه قابل برداشت معده بود. هدف اولیه ارزیابی تاثیر میزان وسعت لنفادنکتومی بر بقا (بقای کلی (overall survival; OS)، بقای مختص بیماری (disease specific survival; DSS) و بقای بدون بیماری (disease free survival; DFS)) تعیین شد. هدف ثانویه، ارزیابی تاثیر لنفادنکتومی بر مورتالیتی پس از جراحی در نظر گرفته شد.
روش های جستجو
ما CENTRAL؛ MEDLINE و EMBASE را تا سال ۲۰۰۱، شامل منابع موجود در مقالات مرتبط و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها جست‌وجو کردیم. هم‌چنین با پژوهشگران این حوزه تماس گرفتیم. برای این نسخه به‌روز از مرور، CENTRAL؛ MEDLINE و EMBASE را از سال ۲۰۰۱ تا فوریه ۲۰۱۵ جست‌وجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را در نظر گرفتیم که سه نوع اصلی دیسکسیون غدد لنفاوی (یعنی لنفادنکتومی D۱؛ D۲ و D۳) را در بیماران مبتلا به کارسینومای اولیه قابل برش غیر‐متاستاتیک معده با هم مقایسه کرده بودند.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
دو نویسنده به طور مستقل از هم داده‌ها را از مطالعات وارد شده استخراج کردند. نسبت‌های خطر (HR) و نسبت خطر (relative risk; RR) همراه با ۹۵% فواصل اطمینان (CI)، به ترتیب برای اندازه‌گیری تفاوت‌ها در نرخ بقا و مورتالیتی میان بازوهای کارآزمایی استفاده شدند. منابع بالقوه ناهمگونی بین‐مطالعه‌ای به طور جداگانه با استفاده از آنالیز زیر‐گروه و حساسیت ارزیابی شدند. همان دو نویسنده به طور مستقل از هم، خطر سوگیری (bias) مطالعات واجد شرایط را بر اساس استانداردهای سازمان همکاری کاکرین و کیفیت شواهد کلی را بر اساس معیارهای درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردند.
نتایج اصلی
هشت RCT (با حضور ۲۵۱۵ بیمار) معیارهای ورود را داشتند. سه RCT (که همگی در کشورهای آسیایی انجام شده بودند)، لنفادنکتومی D۳ را با D۲ مقایسه کردند: داده‌ها تفاوت قابل توجهی در OS میان این دو نوع دیسکسیون غدد لنفاوی نشان ندادند (HR: ۰,۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۱ تا ۱.۲۱)، هم‌چنین تفاوت معناداری در مورتالیتی پس از جراحی گزارش نشد (RR: ۱.۶۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۱ تا ۶.۷۳). داده‌های به دست آمده از DFS فقط از یک کارآزمایی به دست آمد و هیچ کارآزمایی حاوی داده‌های DSS نبود. پنج RCT (۳ = n در اروپا و ۲ = n در آسیا) لنفادنکتومی D۲ را با D۱ مقایسه کردند: OS؛ (۵ = n؛ HR: ۰.۹۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۱.۱۷) و DFS؛ (۳ = n؛ HR: ۰.۹۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۴ تا ۱.۰۷)، یافته‌ها هیچ تفاوت معنی‌داری را میان این دو نوع دیسکسیون غدد لنفاوی پیدا نکردند. در مقابل، لنفادنکتومی D۲ با DSS نسبتا بهتری نسبت به D۱ همراه بود (HR: ۰.۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۱ تا ۰.۹۲)، کیفیت مجموعه شواهد متوسط بود؛ با این وجود، لنفادنکتومی D۲ با میزان مورتالیتی پس از جراحی بالاتری مرتبط بود (RR: ۲.۰۲؛ ۹۵% CI؛ ۱.۳۴ تا ۳.۰۴).
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان

لنفادنکتومی D۲ می‌تواند DSS را در بیماران مبتلا به کارسینومای قابل برداشت معده ارتقا دهد، هرچند افزایش بروز مورتالیتی پس از جراحی مزایای درمانی آن را کاهش می‌دهد.

خلاصه به زبان ساده

میزان وسعت لنفادنکتومی در بیماران مبتلا به سرطان معده

سوال مطالعه مروری

آیا لنفادنکتومی گسترده‌تر می‌تواند بقای بیماران مبتلا به سرطان معده را که تحت جراحی قرار می‌گیرند، افزایش دهد؟

پیشینه

کارسینومای معده یکی از علل اصلی مرگ‌ومیر ناشی از سرطان در سراسر دنیا است. درمان اصلی برای بیماران مبتلا به این بیماری، جراحی است که در آن، رزکسیون معده همراه با برداشت غدد لنفاوی اطراف معده انجام می‌شود (پروسیجری که لنفادنکتومی (lymphadenectomy) نامیده می‌شود). سه نوع از لنفادنکتومی به تدریج گسترده‌تر وجود دارد (با نام D۱؛ D۲ و D۳) که مزیت آنها جای بحث دارد.

ویژگی‌های مطالعه

داده‌های هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را که به بررسی این موضوع پرداخته و در مجموع، ۲۵۱۵ بیمار را در برگرفته بودند، گردآوری کردیم.

نتایج کلیدی

دریافتیم که لنفادنکتومی D۲ می‌تواند تعداد مرگ‌ومیرهای ناشی از پیشرفت بیماری را در مقایسه با لنفادنکتومی D۱ کاهش دهد. البته لنفادنکتومی D۲ هم‌چنین با نرخ بالاتری از مورتالیتی پس از جراحی همراه است. علاوه بر این، شواهد موجود از ارجحیت لنفادنکتومی D۳ در برابر D۲ حمایت نمی‌کند. در نتیجه، یافته‌های ما از استفاده از لنفادنکتومی D۲ در بیماران مبتلا به کارسینومای قابل برداشت معده حمایت می‌کند، هرچند افزایش بروز مورتالیتی پس از جراحی تاثیر درمانی آن را کاهش می‌دهد.

کیفیت شواهد

کیفیت شواهد در سطح متوسط است که علت آن هم، سطح متوسط ناهمگونی نتایج در طول کارآزمایی‌های وارد شده بود.


مقایسه بازسازی پانکراتیکوژژونوستومی در برابر بازسازی پانکراتیکوگاستروستومی برای پیشگیری از تشکیل فیستول پانکراس پس از جراحی به دنبال پانکراتیکودئودنکتومی
Yao Cheng، Marta Briarava، Mingliang Lai، Xiaomei Wang، Bing Tu، Nansheng Cheng، Jianping Gong، Yuhong Yuan، Pierluigi Pilati، Simone Mocellin،
دوره ۲۰۱۷، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۶ )
چکیده
پیشینه
پانکراتودئودنکتومی (pancreatoduodenectomy) یک پروسیجر جراحی است که برای درمان بیماری‌های سر پانکراس، و در موارد کمتر، دئودنوم (duodenum) استفاده می‌شود. شایع‌ترین بیماری درمان شده سرطان است، اما پانکراتودئودنکتومی برای افراد مبتلا به ضایعات تروماتیک و پانکراتیت مزمن نیز کاربرد دارد. پس از انجام این روش، استامپ (stump) پانکراس باید به روده کوچک متصل شود، جایی که شیره پانکراس نقش خود را در هضم غذا ایفا می‌کند. پانکراتیکوژژونوستومی (pancreatojejunostomy; PJ) و پانکراتیکوگاستروستومی (pancreatogastrostomy; PG) پروسیجرهای جراحی هستند که معمولا برای بازسازی استامپ پانکراس پس از پانکراتودئودنکتومی استفاده می‌شوند. هر دوی این پروسیجرها دارای نرخ غیر قابل اغماض عوارض پس از جراحی هستند. از آنجایی که مشخص نیست کدام پروسیجر بهتر است، در حال حاضر هیچ دستورالعمل بالینی بین‌المللی در مورد چگونگی بازسازی استامپ پانکراس پس از پانکراتودئودنکتومی وجود ندارد، و انتخاب بر اساس ترجیح شخصی خود جراح صورت می‌گیرد.
اهداف
ارزیابی تاثیرات پانکراتیکوگاستروستومی در مقایسه با پانکراتیکوژژونوستومی بر تشکیل فیستول پانکراس پس از جراحی در شرکت‌کنندگانی که تحت پانکراتیکودئودنکتومی (pancreaticoduodenectomy) قرار گرفتند.
روش های جستجو
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ ۲۰۱۶، شماره ۹)؛ Ovid MEDLINE (۱۹۴۶ تا ۳۰ سپتامبر ۲۰۱۶)؛ Ovid Embase (۱۹۷۴ تا ۳۰ سپتامبر ۲۰۱۶) و CINAHL (۱۹۸۲ تا ۳۰ سپتامبر ۲۰۱۶) را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP) را جست‌وجو کرده و منابع مقالات و مرورهای سیستماتیک واجد شرایط را در این موضوع غربالگری کردیم. هیچ گونه محدودیتی از نظر زبان نگارش یا تاریخ انتشار مقاله وجود نداشت.
معیارهای انتخاب
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را ارزیابی کردیم که پیامدهای بالینی PJ را در مقایسه با PG در افراد تحت پانکراتودئودنکتومی بررسی کردند.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد انتظار سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم. آنالیزهای توصیفی RCTهای وارد شده را برای پیامدهای اولیه (نرخ تشکیل فیستول پانکراس و مورتالیتی پس از جراحی) و پیامدهای ثانویه (طول مدت بستری در بیمارستان، نرخ مداخله مجدد جراحی، نرخ کلی عوارض جراحی، نرخ خونریزی پس از جراحی، نرخ تشکیل آبسه داخل شکمی، کیفیت زندگی، آنالیز هزینه) انجام دادیم. از یک مدل اثرات تصادفی (random‐effects model) برای همه آنالیزها استفاده کردیم. خطر نسبی (RR) را برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome)، و تفاوت میانگین (MD) را برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome) (با استفاده از PG به عنوان مرجع) با ۹۵% فواصل اطمینان (CI) به عنوان معیار تغییرپذیری محاسبه کردیم.
نتایج اصلی

تعداد ۱۰ RCT را وارد کردیم که در مجموع ۱۶۲۹ شرکت‌کننده را ثبت‌نام کردند. ویژگی‌های همه مطالعات با الزامات مقایسه دو نوع بازسازی جراحی پس از پانکراتودئودنکتومی مطابقت داشتند. همه مطالعات بروز فیستول پانکراس پس از جراحی (عارضه اصلی) و مورتالیتی پس از جراحی را گزارش کردند.

به‌طور کلی، خطر سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده در سطح بالا بود؛ فقط یک مطالعه دارای خطر پائین سوگیری ارزیابی شد.

تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین PJ و PG در خطر کلی بروز فیستول پانکراس پس از جراحی وجود داشت (PJ: %۲۴,۳؛ PG: %۲۱.۴؛ RR: ۱.۱۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۸ تا ۱.۶۲؛ ۷ مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). گنجاندن مطالعاتی که بروز فیستول پانکراس مهم از نظر بالینی را به وضوح متمایز کردند، باعث شد در مورد اینکه PJ خطر بروز فیستول پانکراس را در مقایسه با PG بهبود می‌بخشد یا خیر، نامطمئن باشیم (۱۹.۳% در برابر ۱۲.۸%؛ RR: ۱.۵۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۲ تا ۲.۴۷؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). PJ در مقایسه با PG احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر مورتالیتی پس از جراحی ایجاد می‌کند (۳.۹% در برابر ۴.۸%؛ RR: ۰.۸۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۳ تا ۱.۳۴؛ شواهد با کیفیت متوسط).

شواهدی را با کیفیت پائین یافتیم که PJ ممکن است تفاوت کمی با PG از نظر طول مدت بستری در بیمارستان (MD؛ ۱,۰۴ روز؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۸‐ تا ۳.۲۷؛ ۴ مطالعه، N = ۵۰۲) یا خطر نیاز به مداخله مجدد جراحی (۱۱.۶% در برابر ۱۰.۳%؛ RR: ۱.۱۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۶ تا ۱.۶۱؛ ۷ مطالعه، N = ۱۲۶۳) داشته باشد. شواهدی را با کیفیت متوسط پیدا کردیم که تفاوت کمی بین PJ و PG از نظر خطر هرگونه عارضه جراحی وجود دارد (۴۶.۵% در برابر ۴۴.۵%؛ RR: ۱.۰۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۰ تا ۱.۱۸؛ ۹ مطالعه، N = ۱۵۱۳). PJ ممکن است خطر خونریزی پس از جراحی را تا حدودی بهبود بخشد (۹.۳% در برابر ۱۳.۸%؛ RR: ۰.۶۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۱ تا ۰.۹۳؛ شواهد با کیفیت پائین؛ ۸ مطالعه، N = ۱۳۸۶)، اما می‌تواند خطر تشکیل آبسه داخل شکمی را کمی بدتر کند (۱۴.۷% در برابر ۸.۰%؛ RR: ۱.۷۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۱ تا ۲.۸۱؛ ۷ مطالعه، N = ۱۱۲۱؛ شواهد با کیفیت پائین). فقط یک مطالعه کیفیت زندگی را گزارش کرد (N = ۳۲۰)؛ PG نسبت به PJ ممکن است برخی از پارامترهای کیفیت زندگی را بهبود بخشد (شواهد با کیفیت پائین). هیچ مطالعه‌ای داده‌های آنالیز هزینه را گزارش نکرد.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
هیچ شواهد قابل اعتمادی در حمایت از استفاده از پانکراتیکوژژونوستومی نسبت به پانکراتیکوگاستروستومی وجود ندارد. انجام مطالعات بزرگ بین‌المللی آتی ممکن است نور جدیدی را در این زمینه تحقیقاتی روشن کنند.
خلاصه به زبان ساده

اتصال به ژژونوم (jejunum) در برابر اتصال به معده برای بازسازی استامپ پانکراس به دنبال انجام پانکراتیکودئودنکتومی (جراحی «ویپل» (Whipple))

سوال مطالعه مروری

آیا پانکراتیکوگاستروستومی ((pancreaticogastrostomy; PG)، جراحی برای اتصال پانکراس به معده) نسبت به پانکراتیکوژژونوستومی ((pancreaticojejunostomy; PJ)، جراحی برای اتصال پانکراس به روده) از نظر میزان بروز فیستول پانکراس پس از جراحی پس از «ویپل» (یک جراحی بزرگ دربرگیرنده پانکراس، دئودنوم (duodenum) و دیگر اندام‌ها) بهتر است؟

پیشینه

پانکراتودئودنکتومی (جراحی «ویپل») یک پروسیجر جراحی برای درمان بیماری‌های (اغلب سرطان) سر پانکراس و گاهی اوقات دئودنوم است. در جراحی ویپل، پانکراس از روده جدا شده و سپس دوباره متصل می‌شود تا شیره پانکراس حاوی آنزیم‌های گوارشی بتواند وارد سیستم گوارشی شود. یک عارضه شایع پس از جراحی ویپل، بروز فیستول پانکراس است و زمانی رخ می‌دهد که اتصال مجدد به درستی بهبود نیابد و منجر به نشت شیره پانکراس از پانکراس به بافت‌های شکمی شود. این وضعیت دوره نقاهت جراحی را به تاخیر انداخته و اغلب نیاز به درمان بیشتر برای اطمینان از بهبودی کامل دارد. PJ و PG پروسیجرهای جراحی هستند که اغلب برای بازسازی استامپ پانکراس پس از جراحی ویپل استفاده می‌شوند و هر دوی این پروسیجرها با نرخ غیر قابل اغماض بروز فیستول پانکراس پس از جراحی روبه‌رو هستند. مشخص نیست که کدام پروسیجر عملکرد بهتری دارد.

تاریخ جست‌وجو

تا سپتامبر ۲۰۱۶ به جست‌وجو پرداختیم.

ویژگی‌های مطالعه

تعداد ۱۰ مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده (۱۶۲۹ شرکت‌کننده) را وارد کردیم که PJ و PG را در افرادی که مقایسه کردند که تحت جراحی ویپل قرار ‌گرفتند. ویژگی‌های مطالعات برای امکان‌پذیر ساختن و مقایسه برنامه‌ریزی شده بین دو تکنیک جراحی کافی بودند. پیامدهای اولیه، فیستول پانکراس و مرگ‌ومیر بیماران بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از طول مدت بستری، مداخله مجدد جراحی، عوارض کلی، خونریزی، آبسه شکمی، کیفیت زندگی و هزینه‌ها.

نتایج کلیدی

نتوانستیم نشان دهیم که یک پروسیجر جراحی بهتر از دیگری است. PJ نسبت به PG ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ کلی فیستول پانکراس پس از جراحی (PJ: %۲۴,۳؛ PG: %۲۱.۴)، مدت زمان بستری در بیمارستان، یا نیاز به مداخله مجدد جراحی (۱۱.۶% در برابر ۱۰.۳%) ایجاد کند. فقط هفت مطالعه فیستول پانکراس با اهمیت بالینی را که نیاز به تغییر در مدیریت درمانی بیمار داشت، به وضوح متمایز کردند. ما مطمئن نیستیم که PJ خطر فیستول پانکراس با اهمیت بالینی را در مقایسه با PG بهبود می‌بخشد (۱۹.۳% در برابر ۱۲.۸%). PJ در مقایسه با PG احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ مرگ‌ومیر (۳.۹% در برابر ۴.۸%) یا عوارض (۴۶.۵% در برابر ۴۴.۵%) ایجاد می‌کند. خطر خونریزی پس از جراحی در شرکت‌کنندگانی که تحت PJ قرار گرفتند تا حدودی کمتر از افرادی بود که تحت PG قرار داشتند (۹.۳% در برابر ۱۳.۸%)، اما به نظر می‌رسد که این مزیت با خطر بالاتر ایجاد آبسه شکمی در شرکت‌کنندگان تحت PJ متعادل می‌شود (۱۴.۷% در برابر ۸.۰%). فقط یک مطالعه کیفیت زندگی را گزارش کرد؛ PG ممکن است در برخی از پارامترهای کیفیت زندگی بهتر از PJ باشد. داده‌های مربوط به هزینه مداخله در هیچ مطالعه‌ای گزارش نشدند.

کیفیت شواهد

اکثر مطالعات دارای نواقصی در کیفیت روش‌شناسی (methodology)، گزارش‌دهی، یا هر دو، بودند. به‌طور کلی، سطح کیفیت شواهد پائین است.


بررسی درمان خط دوم سیستمیک برای سرطان متاستاتیک کولورکتال
Simone Mocellin، Zora Baretta، Marta Roqué i Figuls، Ivan Solà، Marta Martin-Richard، Sara Hallum، Xavier Bonfill Cosp،
دوره ۲۰۱۷، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۶ )
چکیده
پیشینه
مدیریت درمانی افراد مبتلا به سرطان کولورکتال (colorectal cancer; CRC) متاستاتیک که به درمان خط اول پاسخ نمی‌دهند، چالش بزرگی است.
اهداف
تعیین اثربخشی و سمیّت درمان خط دوم سیستمیک در افراد مبتلا به CRC متاستاتیک.
روش های جستجو
پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ (کتابخانه کاکرین ۲۰۱۶، شماره ۴)؛ Ovid MEDLINE (از ۱۹۵۰ تا می ۲۰۱۶)؛ استنادات نمایه نشده در حال انجام Ovid MEDLINE و سایر استنادات نمایه نشده (از ۱۹۴۶ تا می ۲۰۱۶) و Ovid Embase (از ۱۹۷۴ تا می ۲۰۱۶)، را جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیت زبانی یا تاریخ انتشار قائل نشدیم.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) برای ارزیابی اثربخشی (بقا، پاسخ تومور) و سمیّت (بروز عوارض شدید جانبی (SAEها)) مربوط به درمان سیستمیک خط دوم (درمان تکی یا ترکیبی با هر داروی ضد‐سرطان، در هر دوز و تعداد سیکل) در افراد مبتلا به CRC متاستاتیک که پیشرفت کرده، عود کرده یا به درمان خط اول سیستماتیک واکنش نشان نمی‌دهند.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
نویسندگان یک تجزیه‌وتحلیل توصیفی از هر کدام از RCTهای وارد شده از لحاظ نقاط پایانی اولیه (بقا) و ثانویه (پاسخ تومور، سمیّت) انجام دادند. با در نظر گرفتن انواع رژیم‌های دارویی تست شده در کارآزمایی‌های وارد شده، می‌توانیم متاآنالیز را با توجه به کلاس‌های (به جای تکی) رژیم‌های ضد‐سرطان انجام دهیم؛ برای این منظور، ما مدل اثرات تصادفی را برای تجمیع داده‌ها مورد استفاده قرار دادیم. از نسبت‌های خطر (HRs) و خطرات نسبی (RRs) برای توصیف قدرت ارتباط برای بقا (بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (progression‐free survival; PFS)) و داده‌های دو‐حالتی (نرخ پاسخ کلی (ORR) و نرخ SAE)، به ترتیب، با ۹۵% فواصل اطمینان (CI) استفاده کردیم.
نتایج اصلی

سی‌وچهار RCT (با حضور ۱۳,۷۸۷ شرکت‌کننده) معیار واجد شرایط بودن برای ورود را داشتند. شواهد موجود ما را قادر به پاسخگویی به مسائل بالینی متعدد در مورد تاثیرات بقا از درمان خط دوم سیستمیک در افراد مبتلا به CRC متاستاتیک کرد.
۱. شیمی‌درمانی (ایرینوتکان (irinotecan)) اثربخش‌تر از بهترین مراقبت حمایتی بود (HR برای OS: ۰,۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۳ تا ۰.۸۰؛ ۱ RCT؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ ۲) شیمی‌درمانی مدرن (FOLFOX؛ (۵‐fluorouracil به همراه لئوکوورین (leucovorin) به همراه اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin))؛ ایرینوتکان)، از شیمی‌درمانی‌های قدیمی‌تر (۵‐fluorouracil) اثربخش‌تر هستند (HR برای PFS: ۰.۵۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۹ تا ۰.۷۳؛ ۲ RCT؛ شواهد با کیفیت بالا) (HR برای OS: ۰.۶۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۱ تا ۰.۹۴؛ ۱ RCT؛ شواهد با کیفیت متوسط)، ۳) ترکیب‌های با پایه ایرینوتکان از ایرینوتکان به تنهایی اثربخش‌تر است (HR برای PFS: ۰.۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۰ تا ۰.۷۶؛ ۶ RCT؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ ۴) عوامل هدفمند اثربخشی شیمی‌درمانی مرسوم را زمانی که با هم تجویز شدند (HR برای OS: ۰.۸۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۷۷ تا ۰.۹۱؛ ۶ RCT؛ شواهد با کیفیت بالا) و زمانی که بواسیزوماب (bevacizumab) به تنهایی استفاده شد (HR برای PFS: ۰.۶۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۰ تا ۰.۷۵؛ ۴ RCT؛ شواهد با کیفیت بالا) ارتقا داد.

با توجه به نقاط پایانی ثانویه، نرخ پاسخ تومور به طور کلی با نتایج بقا هم‌راستا بود؛ علاوه بر این، اثربخشی ضد‐سرطانی بالاتر به طور کلی با سمیّت مرتبط با درمان بیش‌تری همراه بود، به جز موارد مهم رژیم حاوی بواسیزوماب، جایی که افزودن عامل هدفمند به شیمی‌درمانی باعث افزایش قابل توجه نرخ SAE نشد. در نهایت، دریافتیم که فلوروپیریمیدین (fluoropyrimidine) خوراکی (به جای تزریق داخل وریدی)، نرخ بروز عوارض جانبی (بدون اثربخشی) را در افراد دریافت کننده رژیم‌های مبتنی بر اگزالی‌پلاتین کاهش می‌دهد.

ما نمی‌توانستیم در مورد سایر جنبه‌های مورد شک در زمینه انکولوژی، مانند رتبه‌بندی درمان‌ها (همه مقایسه‌های احتمالی تست نشده و بسیاری مقایسه‌ها بر اساس مطالعات تکی با حضور تعداد اندکی از شرکت‌کنندگان بودند) و کیفیت زندگی (عملا داده‌ای موجود نیست) نتیجه‌گیری کنیم.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
درمان سیستمیک مزایای بقا را برای افراد مبتلا به CRC متاستاز فراهم می‌کند که به درمان خط اول واکنش نشان نمی‌دهند، به ویژه هنگامی که عوامل هدفمند با داروهای شیمی‌درمانی متداول ترکیب می‌شوند. پژوهش‌های بیش‌تری برای تعریف رژیم مطلوب و شناسایی افرادی که بیش‌ترین مزیت را از هر درمان می‌برند، مورد نیاز است.
خلاصه به زبان ساده

درمان خط دوم می‌تواند بقای افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال را که به درمان خط اول پاسخ نمی‌دهند افزایش دهد.

سوال مطالعه مروری

ما توانایی داروهای شیمی‌درمانی (داروهای مورد استفاده برای درمان سرطان) را در کاهش اندازه تومور و بهبود بقای افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال که به درمان قبلی پاسخ نداده‌اند، مرور کردیم. هم‌چنین به عوارض جانبی ناشی از رژیم‌های دارویی مختلف نگاه کردیم.

پیشینه

افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال (سرطانی که به مکان‌هایی غیر از کولون گسترش یافته است) و افرادی که بیماری‌شان علیرغم دریافت شیمی‌درمانی قبلی (درمان خط اول) پیشرفت کرده و کسانی که می‌توانند با هدف بهبود پیامد (پیش‌آگهی) ضعیف درمان ثانویه (درمان خط دوم) دریافت کنند. رژیم‌های درمانی سیستمیک با هم مقایسه شدند (تزریق داخل وریدی (از طریق یک ورید)).

ویژگی‌های مطالعه

شواهد تا می ۲۰۱۶ به‌روز است. در این مرور به‌روز شده، ۳۴ کارآزمایی بالینی را شناسایی کردیم که درمان خط دوم را با عدم استفاده از شیمی‌درمانی (بهترین مراقبت‌های حمایتی) یا درمان خط دوم جایگزین مقایسه کرده بودند، بنابراین به بررسی موضوع عملکرد درمان خط دوم در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال پرداخته بودند.

نتایج اصلی

شواهد موجود به نظر می‌رسید از استفاده از درمان خط دوم حمایت می‌کنند، زیرا انتظارات بقا را در مقایسه با بهترین مراقبت‌های حمایتی بهبود می‌بخشد، اگر چه این تنها در یک کارآزمایی کوچک گزارش شده و نتایج باید در پژوهش‌های بیش‌تر مورد تایید قرار گیرند. علاوه بر این، دریافتیم که رژیم‌های شیمی‌درمانی مدرن در افراد سالمند در مقایسه با رژیم‌های دارویی قدیمی‌تر که حاوی دارویی به نام ۵‐fluorouracil بودند، موثرتر بودند، شیمی‌درمانی ترکیبی موثرتر از شیمی‌درمانی تک‌عاملی بود و عوامل هدفمند (به اصطلاح «داروهای هوشمند» که به سلول‌های سرطانی حمله می‌کردند و آسیب کمی به سلول‌های عادی وارد می‌شود) اثربخشی شیمی‌درمانی معمولی را افزایش داد. به طور کلی، سمیّت با افزایش اثربخشی افزایش یافت.

کیفیت شواهد

نتیجه‌گیری‌های اصلی این مرور بر اساس شواهد با کیفیت متوسط تا بالا بود. هنگامی که کیفیت شواهد پائین یا متوسط بود، به طور کلی ناشی از ناهمگونی نتایج اصلی (یعنی نتیجه برای بقای بدون پیشرفت بیماری (زمان از شروع درمان خط دوم تا پیشرفت سرطان) عدم تایید بقای کلی (زمان شروع درمان دوم به مرگ‌ومیر به هر علتی) و تعداد کم شرکت‌کنندگان وارد شده در تجزیه‌و‌تحلیل بود. با این وجود، باید توجه داشت که بقای بدون پیشرفت در حال حاضر به عنوان یک جایگزین قابل اطمینان از بقای کلی (که شامل همه مرگ‌ومیرها است، نه فقط مربوط به سرطان و نیاز به پیگیری طولانی‌تر برای تخمین دقیق دارد) در شرایط خط دوم درمان برای سرطان متاستاتیک کولورکتال در نظر گرفته می‌شود. اکثر کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی را گزارش نمی‌دادند، که از رسیدن به توجیه توازن بین مزایای به دست آمده از درمان سیستمیک خط دوم و سمیّت مرتبط با درمان پیشگیری کرد.


نقش درمان‌های سیستمیک در مدیریت درمانی ملانوم متاستاتیک پوستی
Sandro Pasquali، Andreas V Hadjinicolaou، Vanna Chiarion Sileni، Carlo Riccardo Rossi، Simone Mocellin،
دوره ۲۰۱۸، شماره ۰ - ( ۱۰-۱۳۹۷ )
چکیده
پیشینه
پیش‌آگهی افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی (metastatic cutaneous melanoma)، نوعی از سرطان پوست، عموما ضعیف است. اخیرا، کلاس‌های جدیدی از داروها (مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (immune checkpoint inhibitors) و داروهای هدفمند مولکول‐کوچک (small‐molecule targeted drug)) پیش‌آگهی بیمار را به‌طور قابل توجهی بهبود بخشیده، که این موضوع چشم‌انداز مدیریت درمانی ملانوم را به‌ شدت تغییر داده است. این یک به‌روزرسانی از یک مرور کاکرین است که در سال ۲۰۰۰ منتشر شد.
اهداف
ارزیابی اثرات مفید و مضر درمان‌های سیستمیک در مدیریت ملانوم متاستاتیک پوستی.
روش های جستجو
پایگاه‌های اطلاعاتی زیر را تا اکتبر ۲۰۱۷ جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و LILACS. همچنین پنج پایگاه ثبت کارآزمایی و بانک اطلاعاتی ASCO را در فوریه ۲۰۱۷ جست‌وجو کرده، و فهرست منابع مطالعات وارد شده را برای یافتن منابع بیشتر از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط با موضوع بررسی کردیم.
معیارهای انتخاب
RCTهای مربوط به درمان‌های سیستمیک را برای افراد مبتلا به متاستاز غدد لنفاوی غیر‐قابل برداشت (unresectable lymph node metastasis) و ملانوم متاستاتیک پوستی دوردست در نظر گرفتیم که به مقایسه آن‌ها با هر نوع درمان دیگری پرداختند. فهرست منابع مقالات انتخاب شده را برای شناسایی منابع بیشتر از کارآزمایی‌های مرتبط کنترل کردیم.
گردآوری و تحلیل داده‌ها
دو نویسنده مرور داده‌ها را استخراج کرده، و نویسنده سوم مرور مستقلا داده‌های استخراج شده را بازبینی کرد. رویکرد متاآنالیز شبکه‌ای (network meta‐analysis) را برای انجام مقایسه‌های غیر‐مستقیم و رتبه‌بندی درمان‌ها با توجه به اثربخشی (اندازه‌گیری شده بر اساس تاثیر درمان بر بقای بیمار) و آسیب (اندازه‌گیری شده بر اساس بروز مسمومیت دارویی با درجه بالا) آن‌ها اجرا کردیم. همان دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) مطالعات واجد شرایط را با توجه به استانداردهای کاکرین ارزیابی کرده و به بررسی کیفیت شواهد براساس معیارهای درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) پرداختند.
نتایج اصلی

ما ۱۲۲ RCT (۲۸,۵۶۱ شرکت‌کننده) را وارد کردیم. از این تعداد، ۸۳ RCT، شامل ۲۱ مقایسه متفاوت، برای متاآنالیزها انتخاب شدند. شرکت‌کنندگان وارد شده مردان و زنانی با میانگین سنی ۵۷,۵ سال بودند که در شرایط بیمارستانی به کار گرفته شدند. بیست‌ونه مطالعه افرادی را وارد کردند که سرطان به مغز آن‌ها گسترش یافته بود. مداخلات به پنج گروه تقسیم شدند: شیمی‌درمانی مرسوم (شامل تک‌‐دارویی و چند‐دارویی)، بیوشیمی‌درمانی (ترکیبی از شیمی‌درمانی با سیتوکین‌ها (cytokine) مانند اینترلوکین‐۲ (interleukin‐۲) و اینترفرون‐آلفا (interferon‐alpha))، مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ و anti‐PD۱)، داروهای هدفمند مولکول‐کوچک تجویز شده برای ملانوم با تغییرات خاص ژنی (مانند مهار کننده‌های BRAF و مهار کننده‌های MEK)، و سایر عوامل (مانند داروهای آنتی‌‐آنژیوژنیک (anti‐angiogenic)). اغلب مداخلات با شیمی‌درمانی مقایسه شدند. در بسیاری از موارد، کارآزمایی‌ها توسط شرکت‌های داروسازی تولید کننده داروهای آزمایش شده مورد حمایت قرار گرفتند: این امر به ویژه در مورد کلاس‌های جدید داروها، مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و داروهای هدفمند مولکول‐کوچک، صادق بود.

هنگامی که ترکیبی از چندین عامل شیمی‌درمانی (پلی‌‐شیمی‌درمانی (polychemotherapy)) با شیمی‌درمانی تک‌‐دارویی مقایسه شد، منجر به بقای بهتر بیمار که معنی‌دار و قابل توجه باشد، نشد (بقای کلی: HR: ۰,۹۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۵ تا ۱.۱۶؛ ۶ مطالعه؛ ۵۹۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا؛ بقای بدون پیشرفت بیماری: HR: ۱.۰۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۹۱ تا ۱.۲۵؛ ۵ مطالعه؛ ۳۹۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). بیمارانی که درمان ترکیبی را دریافت کردند احتمالا با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی (toxicity) روبه‌رو شدند (RR: ۱.۹۷؛ ۹۵% CI؛ ۱.۴۴ تا ۲.۷۱؛ ۳ مطالعه؛ ۳۹۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) (سمیّت دارویی را بر اساس مقیاس سازمان جهانی بهداشت به صورت وقوع عوارض جانبی درجه ۳ (G۳) یا بالاتر تعریف کردیم).

در مقایسه با شیمی‌درمانی، بیوشیمی‌درمانی (شیمی‌درمانی همراه با اینترفرون‐آلفا و اینترلوکین‐۲) بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید (HR: ۰,۹۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۳ تا ۰.۹۹؛ ۶ مطالعه؛ ۹۶۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، اما منجر به بهبود قابل توجه در بقای کلی بیمار نشد (HR: ۰.۹۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۴ تا ۱.۰۶؛ ۷ مطالعه؛ ۱۳۱۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). بیوشیمی‌درمانی میزان بالاتری را از سمیّت دارویی ایجاد کرد (RR: ۱.۳۵؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۴ تا ۱.۶۱؛ ۲ مطالعه؛ ۶۳۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).

با در نظر گرفتن مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ به همراه شیمی‌درمانی ممکن است شانس بقای بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها افزایش دهند (HR: ۰,۷۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۳ تا ۰.۹۲؛ ۱ مطالعه؛ ۵۰۲ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما شاید بقای کلی را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشند (HR: ۰.۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۵ تا ۱.۰۱؛ ۲ مطالعه؛ ۱۱۵۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، احتمال دارد که با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی همراه باشند (RR: ۱.۶۹؛ ۹۵% CI؛ ۱.۱۹ تا ۲.۴۲؛ ۲ مطالعه؛ ۱۱۴۲ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ (مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی) در مقایسه با شیمی‌درمانی، بقای کلی بیماران را بهبود بخشیده (HR: ۰,۴۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۷ تا ۰.۴۸؛ ۱ مطالعه؛ ۴۱۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و احتمالا منجر به بهبود بقای بدون پیشرفت بیماری نیز شدند (HR: ۰.۴۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۹ تا ۰.۶۱؛ ۲ مطالعه؛ ۹۵۷ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ همچنین ممکن است منجر به بروز سمیّت دارویی کمتری نسبت به شیمی‌درمانی شوند (RR: ۰.۵۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۱ تا ۰.۹۷؛ ۳ مطالعه؛ ۱۳۶۰ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ عملکرد بهتری از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ از نظر بقای کلی (HR: ۰,۶۳؛ ۹۵% CI؛ ۰.۶۰ تا ۰.۶۶؛ ۱ مطالعه؛ ۷۶۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: ۰.۵۴؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۰ تا ۰.۶۰؛ ۲ مطالعه؛ ۱۴۶۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) داشتند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ نسبت به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ ممکن است به پیامدهای سمیّت دارویی بهتری منجر شوند (RR: ۰.۷۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۴ تا ۰.۹۱؛ ۲ مطالعه؛ ۱۴۶۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

ترکیب آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ با anti‐PD۱ در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ تنها، با بقای بدون پیشرفت بیماری بهتری همراه بودند (HR: ۰,۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۳۵ تا ۰.۴۶؛ ۲ مطالعه؛ ۷۳۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). ممکن است تفاوت معنی‌داری در پیامدهای سمیّت دارویی وجود نداشته باشد (RR: ۱.۵۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۵ تا ۲.۹۲؛ ۲ مطالعه؛ ۷۶۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) (هیچ داده‌ای برای بقای کلی بیمار در دسترس نبود).

کلاس داروهای هدفمند مولکول‐کوچک، مهار کننده‌های BRAF (که منحصرا در برابر ملانوم با جهش BRAF فعال هستند)، از نظر بقای کلی بهتر از شیمی‌درمانی عمل می‌کنند (HR: ۰,۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۸ تا ۰.۵۷؛ ۲ مطالعه؛ ۹۲۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: ۰.۲۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۱ تا ۰.۳۴؛ ۲ مطالعه؛ ۹۲۵ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، و ممکن است تفاوت معنی‌داری در سمیّت دارویی وجود نداشته باشد (RR: ۱.۲۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۸ تا ۳.۳۳؛ ۲ مطالعه؛ ۴۰۸ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).

مهار کننده‌های MEK (که منحصرا در برابر ملانوم با جهش BRAF فعال هستند) در مقایسه با شیمی‌درمانی، ممکن است بقای کلی بیمار را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشند (HR: ۰,۸۵؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۸ تا ۱.۲۵؛ ۳ مطالعه؛ ۴۹۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما احتمالا منجر به بهبود بیشتری در بقای بدون پیشرفت بیماری می‌شوند (HR: ۰.۵۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۲ تا ۰.۸۰؛ ۳ مطالعه؛ ۴۹۶ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، مهار کننده‌های MEK احتمالا دارای نرخ بالاتری از سمیّت دارویی هستند (RR: ۱.۶۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۰۸ تا ۲.۴۱؛ ۱ مطالعه؛ ۹۱ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

ترکیبی از مهار کننده‌های BRAF و MEK در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF، با بقای کلی بهتری همراه بودند (HR: ۰,۷۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۹ تا ۰.۸۲؛ ۴ مطالعه؛ ۱۷۸۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). مهار کننده‌های BRAF و MEK همچنین ممکن است از لحاظ بقای بدون پیشرفت بیماری بهتر باشند (HR: ۰.۵۶؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۴ تا ۰.۷۱؛ ۴ مطالعه؛ ۱۷۸۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و احتمالا به نظر می‌رسد که تفاوت معناداری در سمیّت دارویی ناشی از آن‌ها وجود ندارد (RR: ۱.۰۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۸۵ تا ۱.۲۰؛ ۴ مطالعه؛ ۱۷۷۴ شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).

ترکیب شیمی‌درمانی با داروهای آنتی‌آنژیوژنیک در مقایسه با شیمی‌درمانی، احتمالا با بقای کلی (HR: ۰,۶۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۴۵ تا ۰.۸۱؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بقای بدون پیشرفت (HR: ۰.۶۹؛ ۹۵% CI؛ ۰.۵۲ تا ۰.۹۲، شواهد با کیفیت متوسط) بهتری همراه بود. احتمالا در رابطه با سمیّت دارویی تفاوتی وجود نداشته باشد (RR: ۰.۶۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۰۹ تا ۵.۳۲؛ شواهد با کیفیت پائین). تمام نتایج برای این مقایسه بر اساس ۳۲۴ شرکت‌کننده از ۲ مطالعه به دست آمد.

متاآنالیز شبکه‌ای بر شیمی‌درمانی به عنوان یک مقایسه کننده معمول متمرکز بود و در حال حاضر درمان‌هایی تائید شدند که برای اثربخشی آن‌ها شواهدی با کیفیت بالا تا متوسط (به صورت تاثیر درمان بر بقای بدون پیشرفت بیماری نشان داده شد) وجود داشت (بر اساس نتایج فوق): بیوشیمی‌درمانی (هم اینترفرون آلفا و هم اینترلوکین‐۲)؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱؛ آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ همراه با anti‐PD۱؛ مهار کننده‌های BRAF؛ مهار کننده‌های MEK؛ مهار کننده‌های BRAF به همراه MEK. تجزیه‌و‌تحلیل (که در آن ۱۹ RCT و ۷۶۳۲ شرکت‌کننده وارد شد) ۲۱ مقایسه غیر‐مستقیم را ایجاد کرد.

بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای بقای بدون پیشرفت بیماری برای مقایسه‌های غیر‐مستقیم زیر یافت شد:
• هم ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (HR: ۰,۳۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۷ تا ۰.۵۱) و هم داروهای هدفمند مولکول‐کوچک (HR: ۰.۱۷؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۱ تا ۰.۲۶) ممکن است بقای بدون پیشرفت بیماری را نسبت به شیمی‌درمانی بهبود بخشند؛
• هم مهار کننده‌های BRAF (HR: ۰,۴۰؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۳ تا ۰.۶۸) و هم ترکیبی از داروهای هدفمند مولکول‐کوچک (HR: ۰.۲۲؛ ۹۵% CI؛ ۰.۱۲ تا ۰.۳۹) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بیماری بهتری در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ همراه بودند؛
• بیوشیمی‌درمانی (HR: ۲,۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷۶ تا ۴.۵۱) ممکن است منجر به بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری نسبت به مهار کننده‌های BRAF شود؛
• ترکیب داروهای هدفمند مولکول‐کوچک احتمالا بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: ۰,۳۸؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۱ تا ۰.۶۸) را در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ بهبود بخشید؛
• هم بیوشیمی‌درمانی (HR: ۵,۰۵؛ ۹۵% CI؛ ۳.۰۱ تا ۸.۴۵) و هم مهار کننده‌های MEK (HR: ۳.۱۶؛ ۹۵% CI؛ ۱.۷۷ تا ۵.۶۵) احتمالا با بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری در مقایسه با ترکیب داروهای هدفمند مولکول‐کوچک همراه بودند؛ و
• احتمالا بیوشیمی‌درمانی با بقای بدون پیشرفت بیماری بدتری (HR: ۲,۸۱؛ ۹۵% CI؛ ۱.۵۴ تا ۵.۱۱) در مقایسه با ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی همراه بود.

بهترین شواهد (شواهد با کیفیت متوسط) برای سمیّت دارویی برای مقایسه‌های غیر‐مستقیم زیر یافت شد:
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (RR: ۳,۴۹؛ ۹۵% CI؛ ۲.۱۲ تا ۵.۷۷) احتمالا سمیّت دارویی را در مقایسه با شیمی‌درمانی افزایش دادند؛
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی احتمالا سمیّت دارویی (RR: ۲,۵۰؛ ۹۵% CI؛ ۱.۲۰ تا ۵.۲۰) را در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF بیشتر کردند؛
• ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی احتمالا سمیّت دارویی (RR: ۳,۸۳؛ ۹۵% CI؛ ۲.۵۹ تا ۵.۶۸) را در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ افزایش می‌دهند؛ و
• بیوشیمی‌درمانی احتمالا با سمیّت دارویی کمتری (RR: ۰,۴۱؛ ۹۵% CI؛ ۰.۲۴ تا۰.۷۱) نسبت به ترکیبی از مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی همراه بود.

رتبه‌بندی بر مبنای متاآنالیز شبکه‌ای نشان داد که ترکیب مهار کننده‌های BRAF با MEK موثرترین استراتژی از نظر بقای بدون پیشرفت بیماری است، در حالی که آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱با کمترین سمیّت دارویی مرتبط بودند.

به‌طور کلی، خطر سوگیری کارآزمایی‌های وارد شده ممکن است محدود در نظر گرفته شود. با توجه به ۱۲۲ کارآزمایی وارد شده در این مطالعه مروری و هفت نوع سوگیری که بررسی شدند، ۸۵۴ مورد ارزیابی را انجام دادیم که فقط هفت مورد از آن‌ها (< ۱%) در شش کارآزمایی خطر بالایی را به خود اختصاص دادند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان

شواهدی را با کیفیت بالا یافتیم که بسیاری از درمان‌ها اثربخشی بهتری نسبت به شیمی‌درمانی دارند، مخصوصا درمان‌های اعمال شده اخیر، مانند داروهای هدفمند مولکول‐کوچک، که برای درمان ملانوم با جهش‌های ژنی خاص مورد استفاده قرار می‌گیرند. در مقایسه با شیمی‌درمانی، بیوشیمی‌درمانی (در این مورد، شیمی‌درمانی هم در ترکیب با اینترفرون‐آلفا و هم با اینترلوکین‐۲) و مهار کننده‌های BRAF بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید؛ مهار کننده‌های BRAF (برای ملانوم با جهش BRAF) و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال PD۱، بقای کلی را بهبود بخشیدند. با این حال، تفاوتی بین پلی‌‐شیمی‌درمانی (polychemotherapy) و مونو‐شیمی‌درمانی (monochemotherapy) از لحاظ دستیابی به بقای بدون پیشرفت بیماری و بقای کلی وجود نداشت. بیوشیمی‌درمانی بقای کلی را به‌طور معنی‌داری بهبود نبخشید و نرخ بالاتری را از سمیّت دارویی در مقایسه با شیمی‌درمانی ایجاد کرد.

شواهدی وجود داشت که درمان‌های ترکیبی کارآیی بهتری از تک‌‐درمان‌ها داشتند: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱، به‌تنهایی یا با anti‐CTLA۴، بقای بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با فقط آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ بهبود بخشیدند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ از لحاظ بقای کلی بهتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ عمل کردند، و ترکیب مهار کننده‌های BRAF با MEK در مقایسه با مهار کننده‌های BRAF به‌تنهایی، با بقای کلی بهتری برای ملانوم با جهش BRAF همراه بودند.

به‌نظر می‌رسید که ترکیب مهار کننده‌های BRAF با MEK (که می‌تواند فقط برای افراد مبتلا به ملانوم با جهش BRAF تجویز شود) موثرترین درمان باشند (بر اساس نتایج برای بقای بدون پیشرفت بیماری)، در حالی که به‌ نظر می‌رسید آنتی‌بادی های مونوکلونال anti‐PD۱ درمانی باشند با حداقل سمیّت دارویی، و بیشترین مقبولیت.

به دلیل عدم‐دقت، ناهمگونی بین مطالعات، و گزارش‌‌دهی نامطمئن از کارآزمایی‌ها، سطح کیفیت شواهد کاهش یافت. تحقیقات آینده باید اطمینان حاصل کنند که این عوامل کاهش سطح کیفیت شواهد مورد بررسی قرار می‌گیرند. زمینه‌های بالینی تحقیقات آینده باید تاثیر طولانی‌‐مدت عوامل درمانی جدید (یعنی مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و درمان‌های هدفمند) را بر بقای کلی، همچنین ترکیبی را از داروهای استفاده شده در درمان ملانوم وارد کنند؛ این تحقیق همچنین باید به ارزیابی تاثیر بالقوه بیومارکرها نیز بپردازد.

خلاصه به زبان ساده

نقش درمان‌های سیستمیک (به صورت قرص یا تزریقی) در ملانوم متاستاتیک (گسترش یافته از نقطه شروع آن به دیگر قسمت‌های بدن)

پیشینه

ملانوما خطرناک‌ترین سرطان شایع پوست است. تشخیص زودهنگام بهترین شانس را برای درمان قطعی آن فراهم می‌کند. افراد مبتلا به بیماری ملانوم در مراحل اولیه حدود ۷۰% تا ۸۰% از افراد مبتلا به ملانوم را تشکیل داده و می‌توانند با برداشتن تومور اصلی (به نام تومور اولیه شناخته شده‌اند) از طریق جراحی درمان شوند. با این حال، هنگامی که ملانوم اولیه در مرحله دیرتر تشخیص داده می‌شود، خطر گسترش آن به نزدیک‌ترین گره‌های لنفاوی (غددی که بخشی از سیستم ایمنی بدن هستند) و مناطق دور، از قبیل ریه‌ها، کبد، استخوان و مغز وجود دارد. در این مورد، شیمی‌درمانی سیستمیک (تجویز داروهایی که سلول‌ها را در سراسر بدن می‌کشند) و بیوشیمی‌درمانی (شیمی‌درمانی در ترکیب با موادی که می‌توانند پاسخ ایمنی را بهبود ببخشند، و به عنوان سیتوکین‌های محرک ایمنی شناخته می‌شوند، مانند اینترلوکین‐۲ و اینترفرون‐آلفا) به عنوان درمان‌های اصلی برای بیش از سه دهه است که شناخته شده‌اند. با این حال، فقط تعداد کمی از بیماران با پسرفت خودبه‌خودی (یعنی ناشی از درمان نباشد) تومور اولیه روبه‌رو می‌شوند.

در چند سال گذشته، کلاس‌های جدیدی از داروها با نتایج امیدوار کننده مورد استفاده قرار گرفته‌اند. هدف ما چگونگی کارآیی درمان‌های سیستمیک جدید در مقایسه با درمان‌های قدیمی‌تر، همچنین در مقایسه با یکدیگر، از نظر بقای بیمار، مقبولیت درمان، پاسخ تومور، و کیفیت زندگی بود. این پیامدها را در افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک (AJCC TNM مرحله IV) ارزیابی کردیم.

سوال مطالعه مروری

هدف ما ارزیابی اثرات درمان‌های سیستمیک برای افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی (ملانوم بافت پوست) بود. کارآزمایی‌های مرتبط را تا اکتبر ۲۰۱۷ جست‌وجو کرده و ۱۲۲ مطالعه را وارد کردیم.

نتایج درمان‌های ملانوم (تجویز شده به صورت سیستمیک) را، مانند شیمی‌درمانی مرسوم، بیوشیمی‌درمانی، همچنین کلاس‌های جدیدتری را از داروها، مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ و anti‐PD۱، که فعالیت آنتی‌‐تومور سیستم ایمنی را افزایش می‌دهند)، داروهای هدفمند مولکول‐کوچک (مهار کننده‌های B‏RAF، فقط برای ملانوم‌های حاوی جهش ژنتیکی خاص در ژن BRAF که پیشرفت تومور را افزایش می‌دهد، و مهار کننده‌های MEK، که در همان مسیر مولکولی کار می‌کنند)، و داروهای آنتی‌‐آنژیوژنیک (کاهش خون‌رسانی به سلول‌های سرطانی) خلاصه کردیم. این درمان‌ها را با شیمی‌درمانی مرسوم مقایسه کردیم.

ویژگی‌های مطالعه

تمامی ۱۲۲ مطالعه، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌ شده‌ای بودند که شرکت‌کنندگان مبتلا به ملانوم متاستاتیک پوستی را به کار گرفته و درمان‌های سیستمیک مختلف را مقایسه کردند (۲۸,۵۶۱ شرکت‌کننده). شرکت‌کنندگان مطالعه، بزرگسالانی از هر دو جنس زن و مرد، با میانگین سنی ۵۷,۵ سال بودند. ۲۹ مطالعه وجود داشت که افراد مبتلا به سرطان را با متاستاز مغزی وارد کردند، این وضعیت مهم بود زیرا تشخیص و درمان متاستازهای مغزی اغلب منجر به چالش‌های منحصربه‌فردی می‌شوند. اغلب درمان‌ها با شیمی‌درمانی مقایسه شدند، و تمام مطالعات در بیمارستان‌ها انجام شدند. شرکت‌های دارویی که داروهای آزمایش شده را تولید کردند حامی مطالعه‌ای بودند که همان دارو را ارزیابی کردند، به ویژه کلاس‌های جدید دارویی، مانند مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و داروهای هدفمند مولکول‐کوچک.

‌نتایج کلیدی

در مقایسه با شیمی‌درمانی مرسوم، چندین درمان می‌توانند بقای بدون پیشرفت بیماری را در افراد مبتلا به ملانوم متاستاتیک بهبود ببخشند. این درمان‌ها عبارت بودند از بیوشیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت بالا)، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ به همراه شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت متوسط)، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ (شواهد با کیفیت متوسط)، مهار کننده‌های BRAF (شواهد با کیفیت بالا)، مهار کننده‌های MEK (شواهد با کیفیت متوسط)، و داروهای آنتی‐آنژیوژنیک (شواهد با کیفیت متوسط). با این وجود، هیچ تفاوتی برای استفاده از ترکیب چندین عامل شیمی‌درمانی (پلی‐شیمی‌درمانی) (شواهد با کیفیت بالا) یافت نشد. علاوه بر این، ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ به همراه anti‐CTLA۴) بهتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ تنها عمل کردند (شواهد با کیفیت بالا)، اما آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ کارآیی بهتری از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ داشتند (شواهد با کیفیت بالا). ترکیب مهار کننده‌های مولکول‐کوچک (مهار کننده‌های BRAF به علاوه MEK) برای افراد مبتلا به ملانوم که تغییر در ژن BRAF داشتند، منجر به نتایج بهتری نسبت به مهار کننده‌های BRAF تنها شد (شواهد با کیفیت متوسط).

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ در مقایسه با شیمی‌درمانی استاندارد (شواهد با کیفیت بالا) یا آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ (شواهد با کیفیت بالا) بقای کلی بیمار را بهبود بخشیدند. در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، هم مهار کننده‌های BRAF (شواهد با کیفیت بالا)، و هم عوامل آنتی‌‐آنژیوژنیک در ترکیب با شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت متوسط) بقای کلی بیماران را افزایش دادند، اما آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ به همراه شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت پائین)، مهار کننده‌های MEK (شواهد با کیفیت پائین)، ترکیب چندین عامل شیمی‌درمانی (پلی‌‐شیمی‌درمانی) (شواهد با کیفیت بالا)، یا بیوشیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت بالا) موجب بهبود قابل‌ ملاحظه‌ای در بقای کلی نشدند. ما همچنین دریافتیم که ترکیب مهار کننده‌های مولکول‐کوچک بهتر از مهار کننده‌های BRAF تنها عمل کردند (شواهد با کیفیت بالا). هیچ داده‌ای در مورد بقای کلی بیماران با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ تنها در مقایسه با ترکیب آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ به علاوه آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ در دسترس نبود.

از لحاظ سمیّت دارویی (وقوع عوارض جانبی درجه بالا)، بیوشیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت بالا)، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ (شواهد با کیفیت متوسط)، پلی‌‐شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت متوسط)، و مهار کننده‌های MEK (شواهد با کیفیت متوسط) در مقایسه با شیمی‌درمانی با سمیّت دارویی بدتری مرتبط بودند. در مقابل، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ به نظر می‌رسد که بهتر از شیمی‌درمانی تنها تحمل می‌شوند. همچنین آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ بهتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ تحمل شدند. با این حال، کیفیت شواهد حمایت کننده از این یافته‌ها، در سطح پائین ارزیابی شد. علاوه براین، فراوانی عوارض جانبی تفاوت قابل توجهی را بین آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ همراه با anti‐CTLA۴ در برابر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ تنها (شواهد با کیفیت پائین)، داروهای آنتی‌‐آنژیوژنیک در ترکیب با شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت پائین)، مهار کننده‌های BRAF در برابر شیمی‌درمانی (شواهد با کیفیت پائین)، و مهار کننده‌های BRAF به همراه MEK در برابر مهار کننده‌های BRAF تنها (شواهد با کیفیت متوسط) نشان ندادند.

ما همچنین تجزیه‌و‌تحلیلی را انجام دادیم که در آن درمان‌هایی با هم مقایسه شدند که در یک مطالعه مستقیما مقایسه نشده بودند. این تجزیه‌و‌تحلیل یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta‐analysis) نامیده می‌شود. برای پیامد بقای بدون پیشرفت بیماری، با توجه به بهترین شواهد موجود، نتایج زیر را به دست آوردیم (لطفا توجه داشته باشید که با توجه به اینکه بالاترین سطح کیفیت شواهد متوسط بود، نتایج زیر را فقط می‌توان محتمل دانست):
• هم ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی و هم ترکیب داروهای هدفمند مولکول‐کوچک در مقایسه با شیمی‌درمانی ارجحیت داشتند؛
• هم مهار کننده‌های BRAF و هم ترکیب داروهای هدفمند مولکول‐کوچک در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐CTLA۴ ارجح بودند؛
• بیوشیمی‌درمانی نسبت به مهار کننده‌های BRAF منجر به نتایجی با مطلوبیت کمتر شد؛
• ترکیب داروهای هدفمند مولکول‐کوچک برتر از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ ظاهر شدند؛
• هم بیوشیمی‌درمانی و هم مهار کننده‌های MEK منجر به نتایجی با مطلوبیت کمتر نسبت به ترکیب داروهای هدفمند مولکول‐کوچک شدند؛ و
• بیوشیمی‌درمانی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به ترکیب مهار کننده‌های چک پوینت سیستم ایمنی شد.

برای پیامد سمیّت دارویی، با در نظر گرفتن فقط بهترین شواهد موجود، نتایج زیر را یافتیم (کیفیت شواهد در اینجا هم بالاتر از سطح متوسط نبود):
• ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به شیمی‌درمانی شد؛
• ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به مهار کننده‌های BRAF شد؛
• ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی منجر به نتایج کمتر مطلوبی نسبت به آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ شد؛ و
• بیوشیمی‌درمانی در مقایسه با ترکیب مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی ارجحیت داشت.

نتایج ما نشان می‌دهد که ترکیبی از داروهای هدفمند مولکول‐کوچک (مهار کننده‌های BRAF به‌علاوه MEK) موثرترین استراتژی درمانی برای افراد مبتلا به نوعی از ملانوم هستند که تغییر در ژن BRAF دارند، حداقل از لحاظ بقای بدون پیشرفت بیماری؛ با این حال، این درمان ترکیبی با نرخ بالاتری از سمیّت دارویی شدید در مقایسه با اثرات مشاهده شده در افراد درمان شده با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti‐PD۱ همراه است، که می‌توانند برای همه انواع ملانوم مورد استفاده قرار گیرند، و از لحاظ تحمل‌پذیری در بالاترین رتبه قرار دارند.

این نتایج مستلزم تجزیه‌و‌تحلیل بلند‐مدت از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای هستند که با توجه به اثرات آن بر بقای کل بیماران، باید تائید شوند.

کیفیت شواهد

یافته‌های GRADE نشان داد که سطح کیفیت اکثر شواهد مربوط به سه پیامد (بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری و پاسخ تومور) از چهار پیامد (سمیّت دارویی)، بالا تا متوسط بود. سطح کیفیت شواهد با توجه به تعداد کم شرکت‌کنندگان در برخی از مقایسه‌ها، تفاوت‌های بین مطالعات، و گزارش‌دهی ضعیف از کارآزمایی‌ها، کاهش یافت.


صفحه ۱ از ۱