پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌ها را در گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین جست‌وجو کردیم که شامل منابع شناسایی‌شده از جست‌وجوی جامع در بانک اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوهای دستی در ژورنال‌های مرتبط و کتاب‌های خلاصه مقالات کنفرانس‌ها می‌شد. هم‌چنین جست‌وجوهای بیشتر را هم در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و هم در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی انجام دادیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌ها در گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین: ۱۷ نوامبر ۲۰۱۷.

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) تعریف شده توسط کاکرین استفاده کردیم. چهار نویسنده این مرور، به‌طور مستقل از هم، واجد شرایط بودن و خطر سوگیری (bias) کارآزمایی‌های وارد شده را ارزیابی کرده و داده‌ها را استخراج کرده و آنالیز آنها را انجام دادند. کیفیت شواهد با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی شد.

یک کارآزمایی، که در سال ۱۹۸۳ انجام شد، واجد شرایط برای ورود به مرور بود. این، یک کارآزمایی شبه‐تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما و دوسو کور (double‐blind) از مکمل اسید فولیک در افراد مبتلا به SCD بود. در مجموع ۱۱۷ کودک مبتلا به بیماری سیکل‌سل (SS) هموزیگوت در سنین شش ماه تا چهار سال برای یک دوره یک ساله در مطالعه شرکت کردند (تجزیه‌وتحلیل به ۱۱۵ کودک محدود شد.) مقادیر فولات سرم، که پس از ورود به کارآزمایی در ماه شش و ۱۲ به‌دست آمد، در ۸۰ نفر از ۱۱۵ شرکت‌کننده (۷۰%) قابل دسترس بود. تفاوت‌های معناداری بین گروه‌های دریافت کننده اسید فولیک و دارونما، از نظر مقادیر فولات سرم بالاتر از ۱۸ میکروگرم/لیتر و مقادیر پائین‌تر از ۵ میکروگرم/لیتر، وجود داشت. در گروه اسید فولیک، مقادیر بالاتر از ۱۸ میکروگرم/لیتر در ۳۳ نفر از ۴۱ نفر شرکت‌کننده (۸۱%) در مقایسه با شش نفر از ۳۹ شرکت‌کننده (۱۵%) که در گروه دارونما (لاکتات کلسیم) بودند، مشاهده شد. علاوه بر این، هیچ شرکت‌کننده‌ای در گروه اسید فولیک با سطح فولات سرم پائین‌تر از ۵ میکروگرم/لیتر وجود نداشت، در حالی‌که در گروه دارونما، ۱۵ نفر از ۳۹ شرکت‌کننده (۳۹%) سطوح پائین‌تر از این حد آستانه (threshold) را داشتند. شاخص‌های خونی در ۱۰۰ نفر از ۱۱۵ شرکت‌کننده (۸۷%) در ابتدای مطالعه و در یک سال بعد اندازه‌گیری شد. پس از تطابق گروه‌های سنی و جنسی، محققان هیچ تفاوت معناداری را بین گروه‌های کارآزمایی از نظر غلظت‌های کلی هموگلوبین، هم در ابتدای مطالعه و هم پس از یک سال، گزارش نکردند (شواهد با کیفیت پائین). ذکر این نکته مهم است که هیچ‌یک از داده‌های خام برای پیامدهای ذکر شده در بالا برای تجزیه‌وتحلیل در دسترس نبودند. نسبتی از شرکت‌کنندگان که دچار حوادث بالینی معینی شدند، در همه ۱۱۵ نفر شرکت‌کننده، با داده‌های خام در دسترس آنها، تجزیه‌وتحلیل شد. تفاوت‌های آماری معناداری ذکر نشدند؛ با این حال، کارآزمایی آنقدر قوی نبود که در موارد زیر بتواند تفاوت میان گروه اسید فولیک و دارونما را نشان دهد: عفونت‌های خفیف، خطر نسبی (RR): ۰,۹۹؛ (۹۵% فاصله اطمینان (CI): ۰.۸۵ تا ۱.۱۵؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ عفونت‌های شدید، RR: ۰.۸۹؛ (۹۵% CI؛ ۰.۴۷ تا ۱.۶۶؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ داکتیلیت (dactylitis)، RR: ۰.۶۷؛ (۹۵% CI؛ ۰.۳۵ تا ۱.۲۷؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ تجزیه حاد سلول‌های خونی در طحال، RR: ۱.۰۷؛ (۹۵% CI؛ ۰.۴۴ تا ۲.۵۷؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ یا اپیزودهای درد، RR: ۱.۱۶؛ (۹۵% CI؛ ۰.۷۰ تا ۱.۹۲؛ شواهد با کیفیت پائین). با این حال، محققان نسبت بالاتری را از اپیزودهای تکراری داکلیتیت در گروه دارونما، با دو یا چند حمله در ۱۰ نفر از ۵۶ شرکت‌کننده در مقایسه با دو نفر از ۵۹ نفری که در گروه اسید فولیک بودند (P < ۰.۰۵)، گزارش کردند. میزان رشد که با نسبت قد برای سن و وزن برای سن تعیین شد، هم‌چنین قد و سرعت رشد، در ۱۰۳ نفر از ۱۱۵ شرکت‌کننده (۹۰%)، که داده‌های خام آنها در دسترس نبودند، تعیین شد. محققان تفاوت‌های معناداری را در میزان رشد بین دو گروه گزارش نکردند. این کارآزمایی، با توجه به تولید تصادفی توالی (random sequence generation) و داده‌های ناقص پیامد، خطر بالایی را از سوگیری به همراه داشت. خطر نامشخص سوگیری در رابطه با پنهان‏‌سازی تخصیص (allocation concealment)، ارزیابی پیامد، و گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting) وجود داشت. در نهایت، با توجه به کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان و پرسنل، خطر سوگیری در سطح پائین بود. کیفیت کلی شواهد در این مرور نیز در سطح پائین بود. هیچ کارآزمایی‌ای برای دیگر مقایسه‌های واجد شرایط شناسایی نشد، برای مثال: مکمل فولات (غذاهای غنی‌شده و قرص) در برابر دارونما؛ مکمل فولات (به‌طور طبیعی در رژیم غذایی) در برابر دارونما؛ مکمل فولات (غذاهای غنی‌شده و قرص) در برابر مکمل فولات (به‌طور طبیعی در رژیم غذایی).

در این مرور، یک کارآزمایی دوسو کور و کنترل شده با دارونما، از مصرف مکمل اسید فولیک در کودکان مبتلا به SCD وارد شد. در کل، کارآزمایی مذکور شواهد ترکیبی را در زمینه پیامدهای مورد بررسی ارائه کرد. هیچ کارآزمایی‌ای در رابطه با بزرگسالان شناسایی نشد. با توجه به شواهد محدود ارائه شده، می‌توان نتیجه‌گیری کرد که، هر چند مکمل اسید فولیک می‌تواند سطح فولات سرم را افزایش دهد، اثرات این مکمل بر کم‌خونی و هرگونه نشانه‌های کم‌خونی نامشخص است. انجام کارآزمایی‌های بیشتر می‌توانند شواهد مربوط به اثربخشی مصرف مکمل فولات را غنی‌تر کنند. کارآزمایی‌های بیشتر باید پیامدهای بالینی را مانند غلظت فولات، غلظت هموگلوبین، مزایا و عوارض جانبی مداخله، مخصوصا با توجه به موربیدیتی مربوط به SCD، ارزیابی کنند. این کارآزمایی‌ها باید شامل افراد مبتلا به SCD، در همه سنین و در هر دو جنس، و در هر شرایطی باشند. برای بررسی تاثیرات مصرف مکمل فولات، کارآزمایی‌ها باید افراد بیشتری را به کار گیرند و دربرگیرنده طول دوره بیشتر همراه با پیگیری طولانی‌مدت نسبت به کارآزمایی‌هایی باشند که در حال حاضر در این مرور وارد شدند. با این حال، ما پیش‌بینی نمی‌کنیم کارآزمایی‌های بیشتری در مورد این مداخله انجام شوند، و از این رو این مطالعه دیگر به‌طور منظم به‌روز نمی‌شود.